Key words: Schizophrenia • Pineal gland •� Magnetic Resonance Imaging
Correspondence: Dr. Giuseppe Bersani, III Clinica Psichiatrica, Universit� di Roma �La Sapienza�, via di Torre Argentina, 21, 00186 Roma, Italy – Tel./Fax +39 6 4454765 – E-mail: bersani@uniroma1.it
Introduzione
La ghiandola pineale ha affascinato molti studiosi fin dall’antichit� (Versalius, 1555). Considerata come �la sede dell’anima� dagli antichi Greci, fu poi Cartesio ad estendere tale concetto suggerendo come in questa struttura cerebrale fosse possibile la connessione tra corpo ed anima immortale. Secondo Cartesio, infatti, l’epifisi rappresentava �un punto ideale� da cui l’anima potesse esercitare le proprie funzioni somatiche. Ispirati da queste teorie, nel XVII e XVIII secolo, molti medici considerarono la ghiandola pineale come �la sorgente della follia�.
Risalgono al 1920, con Becker, le prime terapie sperimentali della schizofrenia con estratti epifisari; questi trials, condotti in maniera alquanto approssimativa, non erano tanto ispirati da un interesse specifico sulla funzione epifisaria, quanto dalla credenza diffusa di un possibile ruolo terapeutico degli estratti di tale struttura ghiandolare. Ciononostante, pur avendo le loro basi nella filosofia esoterica, tali interventi rappresentano l’inizio di un crescente interesse in questo campo (1). Nel 1961, McIsaac propone un possibile ruolo della melatonina (MLT) nella schizofrenia sulla base di somiglianze strutturali tra l’ormone ed alcune sostanze allucinogene (2). Nel 1976, Smythies ipotizza che non la MLT ma suoi derivati metabolici possano essere implicati nella patogenesi della malattia (3). Nel 1983, osservazioni condotte su pazienti schizofrenici con ventricoli cerebrali allargati dimostrano una diminuzione dei livelli cerebrali di 5-HT ed un aumento delle concentrazioni sieriche di monoaminossidasi (MAO) (4). Sulla base di precedenti ricerche condotte da Urry ed Ellis, nel 1975, dove si documentava la capacit� da parte della melatonina di inibire le MAO, si suggerisce una ridotta secrezione ghiandolare in questi pazienti. D’altronde, studi sulla sua somministrazione avevano gi� evidenziato un aumento della concentrazione di 5-HT cerebrale in animali di laboratorio ed in pazienti affetti dal morbo di Parkinson, con una riduzione dei suoi livelli in ratti sottoposti ad asportazione della ghiandola pineale (5)–(7). Tali risultati hanno suggerito come la melatonina potesse stimolare la sintesi della 5-HT, probabilmente attraverso un’attivazione della funzione della triptofano idrossilasi, cos� come una riduzione della secrezione dell’ormone potesse essere associata ad una ridotta attivit� metabolica nei confronti della 5-HT. A partire da tali osservazioni, � emerso il sospetto di un possibile ruolo patogenetico della ghiandola pineale nella schizofrenia. A questo punto, vale la pena sottolineare che i dati recenti sulla secrezione della MLT nella schizofrenia sono contrastanti. Numerosi studi riferiscono di ridotti livelli plasmatici di MLT nelle ore notturne nei soggetti schizofrenici (8) (9). Inoltre, studi sul ritmo circadiano (24 h), hanno evidenziato la mancanza di un picco notturno di MLT in tali pazienti (10), mostrando l’assenza del caratteristico pattern circadiano di secrezione dell’ormone (11) (12) oppure una fase avanzata del rilascio della MLT in soggetti schizofrenici drug-free (13). Per contro, nel 1984 Beckmann et al. non hanno riscontrato alcuna differenza nella immunoreattivit� della MLT nel liquido cefalorachidiano (CSF), misurata tra le 9.00 e le 10.00 del mattino, tra pazienti e controlli sani (14).
La ghiandola pineale, la cui base � localizzata tra i due tubercoli quadrigemini, prende corpo a partire dalla porzione pi� caudale del tetto diencefalico, da un’area di ispessimento ependimale che si estroflette durante la settima settimana di gestazione formando un breve diverticolo. Il tratto apicale di questo diverticolo subir�, successivamente, un notevole ingrossamento, dando luogo alla produzione di un gruppo di noduli separati da mesenchima e da vasi. Le cellule di questi noduli si dotano poi di prolungamenti, racchiudendo nel loro citoplasma numerose granulazioni. Dalla met� della prima decade di vita postnatale, le strutture della ghiandola pineale si avvicinano a quelle di una ghiandola ormai matura, costituita da vescicole pinocitosiche all’interno di lobuli separati da sottili sepimenti connettivali e da esili vasi sanguigni (15).
Studi radiologici della ghiandola epifisaria sono stati principalmente effettuati, tramite Tomografia Assiale Computerizzata (TC), su calcificazioni pineali (PC) in differenti popolazioni di pazienti e controlli sani dimostrando una correlazione positiva tra PC ed et� in entrambi i gruppi selezionati, sebbene con una certa prevalenza nei soggetti schizofrenici (16). In un precedente studio TC, pur evidenziando una incidenza di PC estremamente pi� elevata in tali pazienti all’interno della fascia d’et� compresa tra i 21 ed i 25 anni, non siamo stati in grado di confermare i dati predetti per l’impossibilit� di rinvenire differenze significative nelle dimensioni della ghiandola pineale tra i due gruppi (17). Le PC sono state correlate con numerose variabili psicopatologiche (17) (18) mentre non esistono studi di correlazione tra la ghiandola pineale e aspetti clinici o psicopatologici. A tutt’oggi, per quanto di nostra conoscenza, esiste un unico studio volumetrico di Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) della ghiandola pineale nella schizofrenia. Nel 1995, Rajarethinam et al. hanno confrontato il volume della epifisi in un campione di soggetti schizofrenici e di controlli sani, non rilevando alcuna differenza significativa tra i due gruppi (19).
Obiettivo del presente lavoro � stato quello di ripetere il confronto del volume della ghiandola pineale (PV) tra pazienti schizofrenici e controlli sani in un pi� piccolo ma pi� omogeneo campione. Inoltre, per la mancanza di informazioni riguardanti le implicazioni psicopatologiche del volume epifisario, � stata analizzata la possibile relazione tra PV e variabili psicopatologiche nel gruppo di pazienti schizofrenici.
Materiali e metodi
Il campione in studio � costituito da 15 pazienti di sesso maschile, con diagnosi di schizofrenia secondo i criteri del DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) (20), ammessi consecutivamente presso il reparto di degenza della III Clinica Psichiatrica dell’Universit� di Roma �La Sapienza� e sottoposti ad esame di RMN (1,5 Magnetom-Siemens). L’et� media dei pazienti era di 26,60 � 5,28 anni, l’et� media d’esordio della malattia era di 18,42 � 4,78 anni, la durata media della malattia era di 8,28 � 4,59 anni, l’et� media del trattamento neurolettico era di 5,59 � 5,40 anni.
Il gruppo di controllo � costituito da 16 soggetti sani di sesso maschile (et� media � SD = 29,26 � 6,26 anni), che hanno effettuato un esame di RMN per sospetto trauma cranico, risultanti poi negativi sia clinicamente sia con esame RMN.
Le misure lineari dell’epifisi, per ciascun paziente, sono state ottenute automaticamente attraverso l’impiego di un appropriato software per le misurazioni di immagini precedentemente acquisite, in sezioni T1 di 4 mm di spessore. Tali misure neuroradiologiche sono state eseguite indipendentemente da un esperto ricercatore radiologo tenuto all’oscuro dei dati del protocollo, della diagnosi e dell’identit� del paziente.
Le strutture anatomiche utilizzate come guida per la selezione dei tagli in proiezione assiale sono state la cisterna quadrigemina, il collicolo e la porzione posteriore del terzo ventricolo. La lunghezza e l’altezza massima della ghiandola pineale sono state misurate in immagini sagittali mediane, la larghezza in immagini di tipo assiale. Il volume, infine, � stato calcolato secondo la formula V= 1/2 x H x L x W (21) (Fig. 1).
La valutazione dello stato psicopatologico dei pazienti � stata condotta da un esperto neuropsichiatra che non era a conoscenza di altri dati del protocollo, attraverso l’impiego delle scale per la valutazione dei sintomi positivi (SAPS), dei sintomi negativi (SANS)(22) e dei sintomi positivi e negativi (PANSS) (23).
I dati raccolti sono stati analizzati statisticamente usando il t-test di Student, al fine di valutare differenze significative tra il volume della ghiandola pineale negli schizofrenici e nei controlli sani. Il coefficiente di correlazione di Pearson � stato impiegato per mettere in relazione le misure del volume dell’epifisi con altri parametri quali l’et�, la durata e l’et� di esordio della malattia, la durata del trattamento ed i punteggi delle scale della sintomatologia.
Risultati
La misura media del PV � SD � risultata pari a 64,05 � 20,69 mm3 negli schizofrenici ed a 74,62 � 33,53 mm3 nei controlli sani, con una differenza significativa tra i due gruppi analizzati (p = ,022) come mostrato dal t-test di Student versione 2 ridotta. La media � SD dei punteggi totali per ciascuna scala della sintomatologia sono stati: SAPS = 55,66 � 22,84; SANS = 62,17 � 28,58; PANSS = 106,4 � 22,93. Nessuna correlazione significativa � stata riscontrata tra PV ed et�, et� d’insorgenza della malattia, durata della malattia, durata del trattamento neurolettico e punteggi delle scale della sintomatologia.
Discussione
Da numerosi anni � stata ipotizzata la presenza di una relazione tra funzione della ghiandola pineale e schizofrenia. Sebbene numerosi lavori siano a favore di un possibile ruolo patogenetico giocato da una disfunzione epifisaria nella schizofrenia, le potenziali implicazioni patogenetiche sono ancora lontane dall’essere delucidate, anche perch� a tutt’oggi non � stato provato un rapporto diretto tra il volume dell’epifisi, calcificazioni pineali e secrezione di melatonina.
La maggior parte degli studi TC su calcificazioni epifisarie hanno mostrato una prevalenza di calcificazioni patologiche della ghiandola, ovvero di diametro superiore ad 1 cm, in pazienti schizofrenici. Tali anomalie sono state associate ad alcuni aspetti della patologia schizofrenica: precoce insorgenza della malattia (24), atrofia corticale prefrontale (16), caratteristiche cliniche �non paranoidee� della malattia (25). In uno degli ultimi studi, le misure delle PC sono risultate correlate negativamente con la gravit� delle allucinazioni, valutate con la scala Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) (18). Nel nostro precedente lavoro su immagini TC, le misure delle PC sono risultate inversamente correlate con i punteggi delle sottoscale SAPS per �allucinazioni�, �deliri�, �comportamento bizzarro�, �disturbi formali del pensiero�, con i punteggi totali della scala SAPS e con i punteggi della sottoscala PANSS per i sintomi positivi (17).
Il presente lavoro di RMN non conferma le precedenti conclusioni di Rajarethinam et al. (1995), nel quale si documentava la mancanza di differenze volumetriche significative tra schizofrenici e controlli sani. Questa apparente discrepanza potrebbe dipendere dal numero dei pazienti arruolati in ciascun protocollo. Infatti, il nostro studio � basato su un campione pi� piccolo, ma pi� omogeneo (tutti i soggetti sono maschi ed � presente un pi� basso range di et�), riducendosi in questo modo l’eterogeneit� delle caratteristiche della patologia schizofrenica.
Secondo la teoria di uno sviluppo alterato a carico del Sistema Nervoso Centrale (SNC), si ipotizza la presenza di qualche fattore patogenetico che possa giocare un ruolo di primo piano nelle prime fasi di sviluppo embriologico dell’organo. D’altra parte, considerando che nella schizofrenia � ben documentata la presenza di fattori che sono attivi durante il periodo dell’embriogenesi nell’indurre alterazioni in diverse aree del cervello, potrebbe essere a questo punto ipotizzabile come lo stesso meccanismo possa essere attivo durante la formazione della ghiandola pineale. Sebbene, secondo quanto di nostra conoscenza, non ci siano dati riguardanti il trattamento neurolettico come possibile fattore patogenetico di alterazioni della ghiandola pineale, l’ipotesi che una somministrazione cronica di farmaci antipsicotici possa influenzare lo sviluppo dell’epifisi non pu� al momento essere esclusa, anche se, l’et� della prima somministrazione, ossia la fine del secondo o l’inizio della terza decade di vita, � successivo al periodo in cui viene completata la maturazione della ghiandola pineale. Concludendo, il possibile ruolo patogenetico della ghiandola pineale nella schizofrenia � ancora lontano dall’essere dimostrato e, pertanto, � auspicabile una maggiore ricerca in questo campo.
1 Becker WJ. Epiglandol bei dementia praecox. Therapeut Halbmonatschr 1920;34:667-8.
2 McIsaac WM. A biochemical concept of mental illness. Postgrad Medicine 1961;30:111-8.
3 Smythies JR. Recent progress in schizophrenia research. Lancet 1976;ii:136-9.
4 Potkin SG, Weiberger DR, Linnoila M, Wyatt RJ. Low CSF 5-hydroxyndole aceti acid in schizofrenic patients with enlarged ventricles. Am J Psychiatry 1983;140:21-5.
5 Anton-Tay F. Brain serotonin concentration: Elevation following intraperitoneal administration of melatonin. Science 1968;162:277-8.
6 Cotzias CG, Tang LC, Miller ST, Ginos JZ. Melatonin and abnormal movements induced by L-dopa in mice. Science 1971;173:450-2.
7 Wendel OT, Waterbury LD, Pearce LA. Increase in monoamine concentration in rat brain following melatonin administration. Experientia 1974;30:1167-8.
8 Fanget F, Claustrat B, Dalery J, Brun J, Terra J-L, Marie-Cardine M. Nocturnal plasma melatonin levels in schizophrenic patients. Biol Psychiatry 1989;25:499-501.
9 Ferrier IN, Arendt J, Johnstone EC, Crow TJ. Reduced nocturnal melatonin secretion in chronic schizophrenia: relationship to body weight. Clin Endocrinol 1982;17:181-7.
10 Robinson S, Rosca P, Durst R, Shai U, Ghinea C, Schmidt U, et al. Serum melatonin levels in schizophrenic and schizoaffective hospitalized patients. Acta Psychiatrica Scand 1991;84:221-4.
11 Jiang HK, Wang JY. Diurnal melatonin and cortisol secretion profiles in medicated schizophrenic patients. J Formos Med Assoc 1998;97:830-7.
12 Monteleone P, Natale M, La Rocca A, Maj M. Decreased nocturnal secretion of melatonin in drug-free schizophrenics: no change after subchronic treatment with antipsychotics. Neuropsychobiology 1997;36:159-63.
13 Rao ML, Gross G, Strebel B, Halaris A, Huber G, Braunig P, et al. Circadian rhythm of tryptophan, serotonin, melatonin, and pituitary hormones in schizophrenia. Biol Psychiatry 1994;35:151-63.
14 Beckmann H, Wetterberg L, Gattaz WF. Melatonin immunoreactivity in cerebrospinal fluid of schizophrenic patients and healthy controls. Psychiatry Res 1984;11:107-10.
15 Bruce M, Carlson MD. Human embriology & developmental biology. 2 Edizione Mosby Editor.
16 Sandyk R. The pineal gland and the mode of onset of schizophrenia. Int J Neuroscience 1992;67:9-17.
17 Bersani G, Garavini A, Taddei I, Tanfani G, Nordio M, Pancheri P. Computed tomography study of pineal calcification in schizophrenia. Eur. Psychiatry 1999;14:163-6.
18 Sandyk R, Kay SR. The relationship of pineal calcification to cortical atrophy in schizophrenia. Int J Neuroscience 1991;57:179-91.
19 Rajarethinam R, Gupta S, Andreasen NC. Volume of the pineal gland in schizophrenia: an MRI study. Schizophrenia Res 1995;14:253-5.
20 American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV Edition (DSM-IV).Washington DC:� Am Psychiatr Ass 1994.
21 Sumida M, Barkovich J, Newton H. Development of the pineal gland: measurement with MR. Am J Neuroradiol 1996;17:233-6.
22 Andreasen NC, Olsen SA. Negative v positive schizophrenia. Definition and validation. Arch Gen Psychiatry 1982;39:789-94.
23 Kay SR, Opler LA, Lindenmayer JP. The positive and negative syndrome scale (PANSS): rationale and standardisation. Br J Psychiatry 1989;155:59-65.
24 Sandyk R, Kay SR. Pineal calcification and its relationship to hallucinations in schizophrenia. Int J Neuroscience 1992;64:217-9.
25 Sandyk R, Kay SR. Pineal melatonin in schizophrenia: a review and hypothesis. Schizophrenia Bull 1990;16:653-62.