Il trattamento degli stati di agitazione psicotica con olanzapina iniettabile. Aspetti farmacologici e clinici

C. BELLANTUOMO*, E. SPINA**

* Unità di Psicofarmacologia Clinica, Sezione di Psichiatria, Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica, Università di Verona; ** Sezione di Farmacologia, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina

Key words: Olanzapine • Pharmacology • Antipsychotic efficacy • Safety • Intramuscular formulation

Correspondence: Prof. Cesario Bellantuono, Professore Associato di Psichiatria, Università di Verona, Italy – Tel. +39 338 7004577. E-mail: cesario.bellantuono@univr.it

Introduzione

L’olanzapina (OLZ) è un nuovo farmaco antipsicotico (AP) appartenente alla classe delle tieno-benzodiazepine. Come altri nuovi antipsicotici si differenzia dagli AP tradizionali per un diverso profilo di affinità recettoriale a livello del SNC (1) (2).

A differenza degli AP tradizionali che agiscono prevalentemente attraverso il blocco dei recettori dopaminergici D2, i nuovi composti presentano un’affinità più elevata per i recettori serotoninergici 5-HT2A. Si ritiene che un antagonismo bilanciato dopamina/serotonina svolga un ruolo importante nello spiegare la bassa frequenza di effetti extrapiramidali (EPS) e la maggiore effficacia sui sintomi negativi e depressivi della schizofrenia Questa ipotesi sottolinea l’azione modulatoria di tipo inibitorio che la serotonina esercita sulla liberazione di dopamina a livello striatale e cortico-frontale (3). Il blocco della trasmissione serotoninergica ripristinerebbe l’attività dopaminergica nello striato, dove una diminuzione di tale attività è responsabile della comparsa di EPS, e nella corteccia frontale, dove la diminuzione di tale attività potrebbe contribuire ad accentuare la sintomatologia negativa della schizofrenia. Le peculiari caratteristiche dei nuovi antipsicotici potrebbero tuttavia dipendere anche dalla loro azione su altri recettori serotoninergici (5-HT1A, 5-HT3, 5-HT6 e 5-HT7). È stata anche confermata, una loro maggiore selettività per i recettori D2 mesolimbici e mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali e tuberoinfundibulari. In particolare, clozapina ed OLZ, presentano un antagonismo bilanciato D1/D2 associato ad una forte affinità anche per il recettore D4. È stato recentemente ipotizzato che la caratteristica farmacologica comune e peculiare dei nuovi AP sarebbe rappresentata dalla loro più rapida dissociazione, rispetto a quelli tradizionali, dal recettore D2 (4).

È importante infine sottolineare che, avendo un profilo farmacodinamico diverso nei confronti dei recettori dopaminergici, serotoninergici, colinergici, noradrenergici ed istaminici, i nuovi AP si configurano come una classe “non omogenea” sia dal punto di vista farmacologico che clinico.

Proprietà farmacodinamiche

Affinità recettoriale in vitro

Studi di binding recettoriale su tessuti animali e su recettori umani clonati hanno dimostrato che OLZ si lega a differenti recettori con un profilo di affinità abbastanza simile a quello della clozapina (Tab. I). In particolare OLZ interagisce in modo non selettivo con tutti i recettori dopaminergici, presentando tuttavia un’affinità più elevata nei confronti dei sottotipi D2, D3 e D4 rispetto ai D1 e D5. Il rapporto tra l’affinità relativa verso i recettori D2, (D3 e D4) rispetto ai D1 (D1 e D5) è in ogni caso più basso rispetto all’aloperidolo e questo contribuisce a spiegare la ridotta propensione di OLZ ad indurre EPS. OLZ mostra una significativa affinità non solo verso i 5HT2 ma anche verso altri sottotipi, quali i 5-HT2B e 5-HT2c, e 5-HT6, particolarmente rappresentati nello striato. Come la clozapina, presenta inoltre un’elevata affinità nei confronti dei recettori muscarinici, le cui possibili implicazioni cliniche non sono completamente conosciute. L’antagonismo verso i recettori M1 potrebbe costituire un ulteriore fattore nel determinare la bassa tendenza ad indurre EPS, compensando l’azione di blocco dopaminergico a livello dei nuclei della base. Nonostante l’elevata attività anticolinergica mostrata in vitro, OLZ produce solo modesti disturbi anticolinergici in vivo mentre presenta un’elevata affinità verso i recettori istaminici (H1), che spiega in parte, la sua capacità di indurre sedazione ed aumento di peso.

Nei confronti dei recettori a1-adrenergici OLZ mostra un’affinità inferiore rispetto a risperidone quetiapina e clozapina. Contrariamente alla clozapina presenta una debole affinità verso i recettori a2-adrenergici, che spiega la ridotta incidenza di effetti cardiovascolari, in particolare di ipotensione ortostatica.

Possiede, infine, un’affinità molto bassa nei confronti di altri recettori quali quelli del glutamato, degli oppioidi, del GABAA, delle benzodiazepine e b-adrenergici.

Attività a livello del sistema mesolimbico

Come dimostrato da studi sull’espressione del gene precoce c-fos e da studi elettrofisiologici nell’animale da esperimento, OLZ mostra una particolare selettività a livello della regione limbica. Gli AP tradizionali determinano un aumento del c-fos sia nello striato dorso-laterale sia nel nucleo accumbens; mentre l’aumento di tale gene nel nucleo accumbens riflette probabilmente l’attività sui sintomi positivi, l’induzione nello striato dorso-laterale indica probabilmente la tendenza a produrre EPS. L’OLZ induce un aumento del c-fos nel nucleo accumbens e nella corteccia prefrontale, ma non nello striato dorso-laterale (5) (6). Sembra che l’induzione del c-fos nella regione prefrontale da parte di OLZ sia verosimilmente correlata all’azione di miglioramento sui sintomi negativi e cognitivi della schizofrenia.

Queste osservazioni sono state confermate da studi elettrofisiologici sperimentali che hanno dimostrato che, a differenza degli AP classici la cui somministrazione cronica riduce l’attività spontanea neuronale sia nel sistema nigrostriatale che mesolimbico, OLZ riduce selettivamente l’attività dei neuroni dopaminergici mesolimbici, mentre ha scarso effetto sui circuiti striatali (2) (1). Questa selettività limbica contribuisce a spiegare la ridotta insorgenza di EPS, (anche a dosi elevate) con OLZ ed altri AP con profilo farmacodinamico simile (quetiapina e clozapina).

Il profilo recettoriale di OLZ e la sua particolare selettività limbica sono stati anche confermati da studi comportamentali su modelli animali (7)-(9). Quest studi hanno evidenziato che OLZ inibisce l’iperattività motoria indotta da cocaina, apomorfina ed amfetamina (indicativa di attività antagonistica sui recettori dopaminergici mesolimbici), mentre non riduce significativamente le sterotipie indotte da apomorfina ed amfetamina (indicative di attività antagonistica sui recettori dopaminergici striatali); inoltre riduce la risposta di “evitamento condizionato” (predittiva dell’attività antipsicotica) a dosaggi inferiori rispetto a quelli capaci di indurre catalessia (indicativa di EPS). È stato infatti documentato che le dosi di OLZ necessarie per indurre catalessia sono da 8 a 42 volte più elevate di quelle richieste per indurre un effetto antipsicotico (10).

Affinità recettoriale in vivo

Diversi studi di brain imaging con la PET hanno inizialmente dimostrato che, a dosaggi terapeutici, gli antipsicotici tradizionali ed il risperidone presentano un grado di occupazione dei recettori dopaminergici D2 nello striato compreso tra il 70% e l’89%, mentre l’OLZ, e ancor di più la clozapina, determinano un grado occupazione sensibilmente inferiore. Sia l’OLZ che la clozapina ed il risperidone presentano un grado di affinità per i recettori serotoninergici 5-HT2A (corticali) superiore rispetto a quello per i recettori dopaminergici D2. Sulla base di questi risultati si è ipotizzato che un grado di occupazione recettoriale D2, compreso tra il 60% ed il 70%, sia necessario per ottenere l’azione antipsicotica, un’occupazione superiore al 70% sia associata ad iperprolattinemia mentre livelli superiori all’80% aumentano il rischio di EPS (8) (9).

In uno studio recente è stato riportato tuttavia un grado di occupazione dei recettori D2 striatali compreso tra il 16% e 68% con clozapina (a dosi comprese tra 75 e 900 mg/die), tra il 63% el’89% con risperidone (a dosi tra 2 e 12 mg/die), e tra il 43% e l’89% con OLZ (a dosi tra 5 e 60 mg/die) (11).

Questi dati indicano, pertanto, che il grado di occupazione recettoriale D2 non è il solo fattore responsabile per l’insorgenza di EPS. Nel caso di OLZ, la minore propensione ad indurre EPS potrebbe dipendere dalla particolare affinità per i recettori 5-HT2A e per i recettori muscarinici. Tuttavia per spiegare la bassa incidenza di tali effetti è stata recentemente proposta una nuova teoria secondo la quale i nuovi antipsicotici si differenzierebbero da quelli tradizionali non tanto per il grado di affinità recettoriale quanto per il minore tempo di permanenza sul recettore D2 (4).

Altri effetti farmacologici a livello del SNC

L’OLZ presenta a livello del SNC altri effetti le cui implicazioni cliniche sono per il momento poco conosciute. Aumenta infatti i livelli della superossido dismutasi, un enzima neuroprotettivo, mentre diminuisce l’espressione genica del recettore a bassa affinità del Nerve Growth Factor (“fattore nervoso di crescita”) associato con la morte programmata delle cellule, in linee cellulari PC12. Entrambe le azioni suggeriscono un suo potenziale ruolo protettivo nel prevenire la neurodegenerazione in pazienti schizofrenici. Determina inoltre, in modo dose-dipendente, un aumento dei livelli extracellulari di dopamina e noradrenalina nella corteccia prefrontale del ratto, incremento che potrebbe contribuire a spiegare l’azione favorevole evidenziata nei pazienti schizofrenici sui sintomi cognitivi e depressivi (12).

Un recente studio condotto con la risonanza magnetica ha mostrato che il volume dei nuclei della base risultava aumentato in pazienti schizofrenici trattati per due anni con antipsicotici tradzionali rispetto a pazienti che avevano ricevuto per uno stesso periodo nuovi antipsicotici, inclusa l’OLZ (13). Tale differenza potrebbe riflettere un differente effetto sulla perfusione dei nuclei della base tra vecchi e nuovi antipsicotici.

Contrariamente agli antipsicotici tradizionali ed al risperidone che inducono una persistente iperprolattinemia (di tipo dose-dipendente), l’OLZ sembra determinare solo un lieve e transitorio aumento dei livelli serici di prolattina anche a dosaggi elevati (14).

Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di OLZ è stata studiata in volontari sani ed in pazienti schizofrenici dopo somministrazione orale sia in dose singola che dopo dosi ripetute (15) (16) (Tab. II).

L’OLZ è una molecola altamente lipofila che viene bene assorbita dopo somministrazione orale. Il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) viene raggiunto generalmente tra 3 ed 8 ore. In uno studio condotto su volontari sani, la Cmax media di OLZ dopo somministrazione di una singola dose orale di 12,5 mg era di 11 ng/ml dopo circa 5 ore (15). La Cmax e l’area sottesa dalla curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) aumentano in modo proporzionale alla dose, dimostrando una cinetica lineare. Le due formulazioni di OLZ orale, che comprendono le compresse rivestite e quelle orodispersibili, sono risultate bioequivalenti dal punto di vista farmacocinetico e non sono state riscontrate differenze nella loro velocità e grado di assorbimento. L’OLZ presenta un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (93%), principalmente all’albumina ed all’a1-glicoproteina acida e si distribuisce diffusamente nei tessuti dell’organismo con un elevato volume di distribuzione (10 a 22 L/kg). Viene estesamente metabolizzata a livello epatico attraverso reazioni di ossidazione e di coniugazione con formazione di metaboliti inattivi. Le principali vie metaboliche sono la N-glucuronoconiugazione, la N-demetilazione, la N-ossidazione e la idrossimetilazione. La via metabolica più importante dal punto di vista quantitativo è rappresentata dalla formazione del 10-N-glucuronide, che costituisce il principale metabolita presente nel plasma, ad opera della uridina difosfato (UDP) glucuroniltransferasi.

L’isoenzima 1A2 del citocromo P450 (CYP) è il principale responsabile della N-demetilazione, l’isoenzima 2D6 catalizza la 2-idrossimetlazione, mentre le monossigenasi flaviniche sono coinvolte nella reazione di N-ossidazione.

Dopo somministrazione orale di OLZ marcata, il 57% della radioattività viene escreta nelle urine ed il 30% nelle feci. L’emivita di eliminazione plasmatica è di circa 30 ore e la clearance di circa 25 l/h. Concentrazioni plasmatiche stabili (condizioni di steady-state) vengono raggiunte dopo circa una settimana dall’inizio del trattamento.

I parametri farmacocinetici sono stati esaminati anche dopo somministrazione di una singola dose di OLZ in formulazione iniettabile (Zyprexaâ fiale da 10 mg i.m.).

In uno studio condotto su volontari sani, una dose di 5 mg per via intramuscolare di OLZ ha determinato un picco di concentrazione plasmatica circa 5 volte maggiore di quello osservato dopo somministrazione della stessa dose per via orale.

La Cmax veniva inoltre raggiunta più rapidamente dopo somministrazione intramuscolare rispetto alla via orale (15-45 minuti vs. 5-8 ore rispettivamente). Mentre la velocità ed il grado di assorbimento sono significativamente influenzati dalla via di somministrazione, l’emivita, la clearance, il volume di distribuzione ed il profilo dei metaboliti sono simili dopo somministrazione di una stessa dose orale o intramuscolare. La formulazione intramuscolare, che presenta una cinetica di tipo lineare, determina un rapido assorbimento del farmaco e garantisce pertanto una più precoce comparsa dell’azione farmacologica. Inoltre, la concentrazione plasmatica massima raggiunta dopo una dose singola intramuscolare risulta più elevata di quella dopo somministrazione di una stessa dose orale, consentendo di ottenere una maggiore intensità dell’effetto terapeutico.

Qualora poi venga effettuata una seconda somministrazione, che è in genere consigliata ad almeno due ore di distanza dalla prima, è ipotizzabile un ulteriore incremento del picco di concentrazione plasmatica tanto più elevato quanto più ravvicinate sono le due iniezioni.

La farmacocinetica di OLZ è soggetta ad una certa variabilità interindividuale e può di conseguenza determinare significative differenze (da 4 a 5 volte) nelle concentrazioni allo steady-state di soggetti trattati con la stessa dose. Tale variabilità è tuttavia di gran lunga inferiore rispetto ad altri psicofarmaci per i quali sono state documentate differenze interindividuali nei livelli plasmatici fino a 30 volte (16).

L’emivita plasmatica di OLZ è aumentata di circa il 50% e la clearance ridotta di circa il 30% negli anziani (> 65 anni) rispetto ai giovani. Analogamente, le donne presentano una tendenza a valori di emivita plasmatica maggiori ed a valori di clearance inferiori rispetto agli uomini. Tale differenza è probabilmente in relazione alla maggiore frequenza di fumatori nei soggetti di sesso maschile. Il fumo di sigaretta infatti induce il metabolismo di OLZ accelerandone l’eliminazione. Pazienti con ridotta funzionalità epatica presentano un’emivita prolungata e valori di clearance ridotti rispetto a volontari sani; le suddette modificazioni cinetiche non richiedono, tuttavia, nella maggior parte dei pazienti epatopatici gravi aggiustamenti della posologia. In pazienti con ridotta funzionalità renale (clearance della creatinina < 10 ml/min), dopo somministrazione orale di OLZ, non si sono riscontrate differenze significative nell’emivita e nella clearance del farmaco rispetto ai soggetti sani.

Interazioni farmacologiche

Interazioni di tipo farmacocinetico

Sia dopo somministrazione orale che intramuscolare, l’OLZ presenta un basso potenziale di interazione farmacologica che può essere considerato decisamente un elemento favorevole nel caso si rendessero necessari concomitanti interventi con altri farmaci o psicofarmaci (16) (17).

Studi di farmacocinetica in vitro su frazioni microsomiali epatiche umane hanno dimostrato che questo AP non inibisce significativamente l’attività dei principali isoenzimi del P450 non influenzando di conseguenza i parametri cinetici di altri farmaci somministrati in associazione (18). Studi di interazione su volontari sani hanno, di fatto, confermato i dati ottenuti in vitro, dimostrando che OLZ non interferisce con l’eliminazione di diversi farmaci tra cui gli antidepressivi (19), la warfarina, la teofillina (20) ed il diazepam. Per quel che riguarda invece l’effetto di altri farmaci sui parametri cinetici dell’OLZ, deve essere innanzitutto sottolineato che la rilevanza clinica di eventuali modificazioni dei suoi livelli ematici è in genere limitata, trattandosi di un farmaco con margine terapeutico relativamente ampio. L’eliminazione di OLZ potrebbe essere influenzata dalla concomitante somministrazione di farmaci che inibiscono o inducono il suo metabolismo. Tuttavia, poiché la sua principale via metabolica è rappresentata dalla coniugazione con acido glucuronico, reazione poco suscettibile all’azione di agenti inibenti, è verosimile che l’assunzione di inibitori o induttori degli isoenzimi del citocromo P450 influenzi solo marginalmente l’eliminazione di OLZ, poiché questi enzimi svolgono un ruolo minore nel suo catabolismo. È stato tuttavia documentato che potenti inibitori del CYP1A2 come la fluvoxamina (21) (22) e la ciprofloxacina (23) possono causare un significativo aumento delle concentrazioni plasmatiche di OLZ. Dopo somministrazione di fluvoxamina, la Cmax e l’AUC di OLZ sono risultate aumentate in media dell’84% e di 119%, rispettivamente. In caso di contemporanea somministrazione di OLZ ed inibitori del CYP1A2 deve essere pertanto valutata la possibilità di una riduzione del dosaggio di OLZ. Induttori del CYP1A2 come la carbamazepina (che tra l’altro induce anche l’UDP-glucuroniltransferasi) (24)-(26) ed il fumo di sigaretta (16) possono invece accelerare il metabolismo di OLZ determinando una riduzione delle sue concentrazioni plasmatiche. In pazienti contemporaneamente trattati con carbamazepina, le concentrazioni plasmatiche di OLZ sono risultate del 30-40% più basse rispetto a pazienti in monoterapia con OLZ (25). Un incremento della posologia di OLZ potrebbe quindi rendersi necessario in pazienti che assumono carbamazepina. Altri induttori del CYP1A2 e dell’UDP-glucuroniltransferasi, quali rifampicina ed omeprazolo, potrebbero probabilmente accelerare l’eliminazione di OLZ, sebbene allo stato attuale non vi siano segnalazioni riportate in letteratura. Al contrario l’eliminazione di OLZ sembra essere poco influenzata dalla somministrazione di inibitori del CYP2D6, dal momento che questo isoenzima partecipa solo in misura marginale al metabolismo di OLZ. A conferma di questo, uno studio condotto su volontari sani ha documentato che la fluoxetina, un potente inibitore del CYP2D6 (come la paroxetina), induce solo lievi e non clinicamente significative modificazioni dei parametri cinetici di OLZ (16). Queste modificazioni, anche se significative dal punto di vista statistico, sembrano avere un limitato impatto clinico e non comportano nella maggior parte dei casi adattamenti posologici.

Interazioni di tipo farmacodinamico

Le interazioni di tipo farmacodinamico di OLZ, sebbene non studiate in modo sistematico, possono essere abbastanza prevedibili, almeno da un punto di vista teorico, sulla base delle sue proprietà farmacologiche. Trattandosi di un AP provvisto di attività antistaminica è ipotizzabile che la contemporanea somministrazione di farmaci con un simile profilo farmacologico possa determinare effetti di tipo sinergico con conseguenti fenomeni di sedazione e/o sonnolenza. L’OLZ potrebbe inoltre potenziare l’azione di farmaci (benzodiazepine, barbiturici, analgesici, altri AP nuovi o tradizionali, ecc.) o sostanze (alcool) che deprimono il SNC, con possibile comparsa di sedazione eccessiva, sonnolenza, ipotensione e compromissione della performance psicomotoria e cognitiva. La contemporanea somministrazione di OLZ con farmaci a spiccata attività anticolinergica, come antidepressivi triciclici, fenotiazine (clorpromazina e tioridazina in particolare) e composti antiparkinsoniani (es. orfenadrina, triesilfenidile, ecc.) potrebbe indurre un potenziamento degli effetti anticolinergici centrali e periferici di tali farmaci, causando disturbi quali alterazioni dell’accomodazione visiva, confusione mentale, stipsi e ritenzione urinaria, particolarmente in soggetti anziani. Particolare cautela è anche necessaria in caso di contemporanea somministrazione di farmaci antipertensivi, per il possibile potenziamento dell’effetto ipotensivo. Mentre l’associazione tra litio-aloperidolo e litio-clozapina è stata talora associata ad importanti effetti indesiderati di tipo neurologico, la contemporanea somministrazione di OLZ-litio è risultata ben tollerata anche in pazienti anziani (27).

Si sottolinea in particolare che a differenza di quanto riportato con la clozapina, il cui uso in associazione con le benzodiazepine aveva talora determinato effetti indesiderati quali stati confusionali, eccessiva sedazione, incoordinazione motoria, episodi sincopali fino ad una compromissione cardiorespiratoria fatale (28)-(30), la contemporanea somministrazione di OLZ, sia dopo somministrazione orale che intramuscolare, con benzodiazepine anche ad alte dosi (es. lorazepam fino a 12 mg/die) è risultata efficace sul piano della sedazione e ben tollerata.

L’associazione di OLZ per via intramuscolare con altri farmaci AP (fenotiazine, butirrofenoni, tioxanteni, ecc.) potrebbe invece comportare per un potenziamento farmacodinamico a livello del SNC e periferico, un aumento degli effetti sedativi e/o ipotensivi. Questa strategia è d’altra parte sconsigliata, poiché non è considerato razionale nel controllo degli stati di agitazione psicomotoria, l’impiego di associazioni tra AP diversi.

A questo proposito si ricorda che anche l’uso di dosi elevate di AP tradizionali (in particolare aloperidolo) per via intramuscolare, può esporre il paziente al rischio di una sindrome maligna da AP (31).

Efficacia e tollerabilità di Olanzapina

Studi clinici con olanzapina in formulazione orale

Una serie di studi controllati hanno da tempo ben documentano che OLZ, somministrata per via orale a dosaggi compresi tra 10 e 20 mg/die, in pazienti schizofrenici possiede un’efficacia antipsicotica sui sintomi positivi sostanzialmente equivalente all’aloperidolo e a quella di altri AP. È altresì documentata, anche con evidenze specifiche, una superiorità clinica rispetto all’aloperidolo e ad altri AP tradizionali per quanto riguarda il miglioramento dei sintomi negativi “primari” e depressivi della schizofrenia. Anche i dati relativi agli studi di follow-up indicano una buona tenuta di OLZ nella terapia di mantenimento delle psicosi schizofreniche (32). Studi più recenti hanno anche indicato la possibilità di utilizzare con successo l’OLZ in disturbi psicotici e comportamentali diversi dalla schizofrenia, in particolare nel trattamento della fase maniacale acuta e nella prevenzione delle recidive dei pazienti con disturbo bipolare e nelle psicosi che insorgono nei pazienti anziani, con morbo di Parkinson idiopatico e con demenza (Alzheimer e a corpi di Levy) (33).

Per quanta riguarda i problemi di safety, la buona tollerabilità, anche a dosaggi elevati, di OLZ è stata confermata non solo dagli studi clinici effettuati a livello internazionale, ma anche dagli studi di post marketing surveillance. I risultati di un’ampia survey (EFESO Study) condotta su circa 3000 pazienti trattati con OLZ in condizioni naturalistiche (34) evidenzia di fatto che il vantaggio più significativo rispetto agli AP tradizionali è rappresentato da un’incidenza di EPS e di discinesia tardiva estremamente bassa e dal fatto di indurre un incremento solo modesto e transitorio di prolattina, che a differenza del risperidone non risulta dose-dipendente; OLZ non determina, inoltre, alterazioni cardiovascolari, dell’ECG o della crasi ematica. Occasionalmente è stata riportata la comparsa di un lieve aumento delle transaminasi e anche in questo caso di nessuna rilevanza clinica.

I dati sul maggiore rischio di indurre iperglicemia e/o diabete nei pazienti trattati con OLZ non vanno considerati attendibili. Un’analisi epidemiologica effettuata su un vasto data base dall’Ottobre 1998 al Settembre 2000, dimostra un incidenza di iperglicemia dello 0,004%, pari a 137 casi segnalati su circa 3,5 milioni di pazienti trattati. Questi valori sono di fatto sovrapponibili a quelli emersi da altre indagine con farmaci AP; un’analisi comparativa dimostra tra l’altro che l’incidenza di iperglicemia per OLZ è risultata inferiore a quella riportata con clozapina ed aloperidolo e sovrapponibile a quella di risperidone. Si deve pertanto concludere che, alla luce delle evidenze disponibili, il rischio di insorgenza di diabete o di iperglicemia secondario ad un trattamento con OLZ è del tutto trascurabile (35).

L’effetto indesiderato riportato con una maggiore frequenza, è invece rappresentato dall’incremento ponderale che in un certo numero di pazienti può essere anche rilevante. Come per altri effetti indesiderati (ipotensione ortostatica, disturbi da iperprolattinemia, stipsi, ecc.) anche il rischio di incremento ponderale deve tenere conto dei vantaggi terapeutici che dal trattamento con OLZ possono derivare al paziente.

Nella pratica clinica è infatti essenziale valutare l’impatto di un trattamento antipsicotico, sempre alla luce del rapporto tra benefici e rischi che lo stesso trattamento ha determinato nel singolo paziente.

Per la sua efficacia, tollerabilità e maneggevolezza a dosaggi compresi tra i 5 e i 25 mg/die (anche in dose unica) l’OLZ in formulazione orale, viene oggi considerata un AP da impiegare preferibilmente come prima scelta nella terapia a breve e lungo termine dei disturbi psicotici, in particolare nei soggetti al primo episodio ed in quelli che hanno manifestato EPS in trattamenti precedenti (36)-(38).

Studi clinici con olanzapina iniettabile

La prossima disponibilità di una formulazione iniettabile di OLZ (Zyprexa – fiale da 10 mg, i.m.) costituisce un notevole vantaggio per il trattamento acuto dei pazienti psicotici che presentano stati di agitazione, eccitamento o grave irrequietezza psicomotoria. OLZ è, infatti, al momento il primo AP di seconda generazione ad essere presente sul mercato italiano anche per uso intramuscolare. La documentazione clinica disponibile in letteratura indica complessivamente che OLZ iniettabile presenta sul piano della “tranquillizzazione” dei pazienti psicotici, effetti terapeutici del tutto sovrapponibili a quelli di altre terapie normalmente impiegate in questi pazienti ma una migliore tollerabilità (39). Due studi controllati su larga scala documentano l’efficacia e la sicurezza di OLZ in queste condizioni psicopatologiche.

Uno primo studio placebo-controllato su pazienti schizofrenici ha, di fatto, evidenziato una sostanziale equivalenza nel controllo degli stati di agitazione, tra OLZ (10 mg x 3, fino a 30 mg/die, i.m.) ed aloperidolo (7,5 mg x 3, fino a 22,5 mg/die, i.m.). La valutazione della “tranquillizzazione” effettuata impiegando specifiche rating scale come la PANSS-Exicited Component, la Agitated Behavior Scale (ABS) e la Agitation Calmness Evaluation Scale (ACES), è risultata evidente (Fig. 2) per entrambi i farmaci attivi già dopo 2 ore dalla prima somministrazione. Lo studio ha inoltre documentato una significativa differenza nella incidenza di distonie acute tra OLZ (nessun caso riportato su 131 pazienti) ed aloperidolo (9 casi riportati su 126 pazienti, nei quali si è reso necessario anche l’utilizzo di anticolinergici). Nessuna alterazione dei parametri cardiovascolari e dell’ECG, in particolare del QTc, è stata segnalata tra i pazienti trattati (40).

L’efficacia di OLZ, fino a 25 mg/die suddivisi in 3 somministrazioni i.m. (10 + 10 + 5) è stata anche studiata in condizioni controllate verso lorazepam, fino a 5 mg/die in 3 somministrazioni i.m. (2 +2 + 1), in un secondo studio multicentrico condotto su 201 pazienti bipolari in fase maniacale o mista (41). Entrambi i farmaci hanno dimostrato una efficacia superiore al placebo dopo le prime 24 ore. Il controllo dello stato di agitazione, anche in questo studio valutato con la ABS, la ACES e la PANSS-EC, è risultato tuttavia più efficace con OLZ rispetto al lorazepam, già dopo 2 ore dalla prima somministrazione intramuscolare. Le percentuali di pazienti considerati “responder” (riduzione del 40% alla PANSS-EC) dopo 2 ore dalla prima somministrazione sono state rispettivamente: 81% per OLZ, 64% lorazepam e 44% per il gruppo trattato con placebo. OLZ ha inoltre determinato una sedazione più rapida, come si evince dal fatto che già dopo 30 min. dalla prima somministrazione dei farmaci attivi le percentuali di risposta sono state: 50% per l’OLZ, 35,5% per il lorazepam, e 28% per il gruppo trattato con placebo.

Per quanto riguarda gli effetti indesiderati riportati, la sonnolenza è stato l’effetto più spesso lamentato dai pazienti (13% per OLZ vs. 10% per lorazepam vs. 6% per placebo), seguito dalle vertigini (13% con lorazepam vs. 9% con OLZ vs. 2% con placebo). Nessuna differenza significativa nei valori della pressione arteriosa veniva evidenziata fra OLZ e lorazepam dopo la prima somministrazione, né venivano riportate significative alterazioni all’ECG. Nessun EPS è stato riportato durante le prime 24 ore di trattamento nei pazienti trattati con farmaci attivi o con placebo.

Ruolo di Olanzapina iniettabile nella pratica clinica

I dati provenienti dagli studi farmacocinetici e dalle ricerche cliniche con OLZ iniettabile indicano che questa preparazione presenta a dosaggi terapeutici una buona efficacia e tollerabilità nel trattamento dei pazienti psicotici in cui si renda necessario il controllo di uno stato di agitazione o di eccitamento.

I vantaggi clinici di questa preparazione, rispetto alle preparazioni iniettabili oggi comunemente impiegate nella pratica psichiatrica (aloperidolo, clorpromazina, clotiapina) sono rappresentati dalla possibilità di disporre di un AP che, anche a concentrazioni elevate, presenta un rischio molto basso di indurre effetti indesiderati problematici. OLZ alla dose di 10 mg/i.m. (ripetibili nelle 24 ore fino a 30 mg/die) ha infatti dimostrato di non indurre rilevanti alterazioni cardiovascolari (es. ipotensione ortostatica) né disturbi a carico del sistema extrapiramidale (in particolare distonie). Si sottolinea a questo proposito che la distonia acuta rappresenta tra i disturbi indotti dagli AP quello ad insorgenza più precoce e probabilmente anche più sgradevole dal punto di vista dell’esperienza soggettiva del paziente.

La non induzione di reazioni distoniche rappresenta di fatto un vantaggio non trascurabile se si pensa che una buona esperienza soggettiva verso il trattamento AP ricevuto inizialmente, costituisce un fattore decisivo per garantire successivamente una buona adesione allo stesso trattamento per via orale. È ben noto a questo proposito l’effetto negativo che proprio l’insorgenza precoce di EPS (in particolare della distonia e dell’acatisia) determina sulla relazione terapeutica, sulla presa in carico del paziente da parte degli operatori e sull’esito complessivo del trattamento(42). Il basso potenziale di interazione farmacologico rassicura, inoltre, sulla eventualità di associare OLZ (anche per via intramuscolare) con altri farmaci o psicofarmaci. Va, infine, ricordato che la disponibilità di un AP come OLZ, non a rischio (o a basso rischio) di EPS, garantisce anche dalla possibile insorgenza di una sindrome maligna da AP, evenienza che seppure non frequente è stata riportata con l’impiego di AP tradizionali ad alte dosi, in particolare con aloperidolo somministrato per via intramuscolare (31).

La prossima disponibilità di un nuovo AP, dimostratosi efficace e sicuro per l’impiego intramuscolare deve essere vista come un ulteriore piccolo passo in avanti nella terapia delle condizioni di agitazione o di eccitamento che spesso accompagnano un’esordio o una riacutizzazione psicotica.

Gli operatori che lavorano nei servizi psichiatrici territoriali potranno così essere più confidenti nella gestione farmacologica di questi pazienti ed augurarsi che la loro pratica clinica confermi quanto evidenziato fino ad oggi dai dati sperimentali e dagli studi clinici sull’efficacia e sicurezza di OLZ iniettabile.

Tab. I. Profilo di affinità recettoriale relativa di OLZ, clozapina, risperidone ed aloperidolo (modificato da 8 9). Receptor affinity of olanzapine, risperidone, and haloperidol (after 8 9).

Tab. II. Parametri farmacocinetici dell�olanzapina in volontari sani (modificato da 15 16). Pharmacokinetic parameters of olanzapine in healthy volunteers (modified after 15 16).

Fig. 1 – Farmacocinetica di Olanzapina IM vs. orale. Olanzapine pharmacokinetic: i.m. vs. oral.

Fig. 2 – PANSS: Punteggio totale del parametro “agitazione”. PANSS: “agitation” item total score.

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