La depressione nel corso della schizofrenia: indagine su un campione di soggetti schizofrenici con l’utilizzo di scale di valutazione specifiche

P. ROCCA, S. BELLINO, L. MARCHIARO, L. PATRIA, R. RASETTI, F. BOGETTO

Dipartimento di Neuroscienze, Sezione di Psichiatria, Università di Torino, Dipartimento di Salute Mentale TO 1 SUD

Key words: Schizophrenia � Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS) � Depression

Correspondence: Dr. Paola Rocca, Dipartimento di Neuroscienze, Sezione di Psichiatria, Università di Torino, Dipartimento di Salute Mentale TO 1 SUD, via Cherasco 11, 10126 Torino, Italy – Tel. +39 11 6634848 – Fax +39 11 673473, E-mail: paola.rocca@unito.it

Introduzione

La schizofrenia è un disturbo eterogeneo caratterizzato da diversi elementi psicopatologici, che comprendono sintomi di tipo positivo, negativo ed anche affettivo. Nonostante ci siano ancora incertezze rispetto alla sua prevalenza, la presenza di depressione in corso di schizofrenia è un dato ormai noto e certo (1)-(6).

Nei pazienti schizofrenici i sintomi depressivi possono essere presenti prima, o durante l�episodio psicotico, o dopo la remissione dell�episodio acuto. Quest�ultima condizione è stata inserita recentemente nei criteri di ricerca del DSM-IV-TR con la definizione di Disturbo Depressivo Post-psicotico Schizofrenico (7). Attualmente la presenza di un Episodio Depressivo Maggiore dopo una fase acuta di schizofrenia viene codificata dal DSM-IV-TR ancora come Disturbo Depressivo NAS.

L�importanza di individuare la presenza di sintomi depressivi in corso di schizofrenia deriva dalla alta morbilità e mortalità legata alla sintomatologia: circa il 10% dei soggetti schizofrenici muore per suicidio (8)-(14) e uno studio ha evidenziato che il 57% dei pazienti schizofrenici suicidi aveva una precedente diagnosi di episodio depressivo in un qualche momento del decorso della malattia (15).

L�importanza prognostica della sintomatologia depressiva sembra dipendere dallo stadio della malattia. Durante il decorso cronico della schizofrenia la depressione spesso è un fattore prognostico sfavorevole ed è stata associata ad un maggior rischio di suicidio e ricadute (3) (14) (16)-(22). Alcuni studi riportano, invece, che la comparsa di sintomi depressivi durante la fase acuta può essere associata ad una prognosi favorevole e ad una remissione della sintomatologia acuta (23) (24).

Una revisione degli studi sulla prevalenza di sintomi depressivi in corso di schizofrenia riporta un range estremamente ampio, dal 7% al 70% (3). La discrepanza osservata tra gli studi può dipendere sia da difficoltà diagnostiche sia da problemi di tipo metodologico. Il riconoscimento della depressione in corso di schizofrenia richiede un�attenta diagnosi differenziale con altre sindromi, quale il Disturbo Schizoaffettivo e con sintomi simil-depressivi che possono essere indotti da abuso di sostanze, reazioni all�ambiente, sintomi negativi ed effetti collaterali da neurolettici (25). Un limite metodologico è rappresentato dall�utilizzo nei diversi studi di scale di valutazione, quali la Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) (26) e la Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS) (27), che non sono state create specificamente per la valutazione della depressione in pazienti con diagnosi di schizofrenia e possono essere influenzate da altri sintomi, in particolare quelli negativi.

Queste osservazioni hanno indotto la ricerca di strumenti più mirati di rilevazione e quantificazione della sintomatologia depressiva in corso di schizofrenia. La Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS) è una scala di valutazione specifica per identificare la depressione nella schizofrenia indipendentemente dalle fasi del disturbo e non sembra essere inficiata dagli altri sintomi presenti nel corso del disturbo, quali i sintomi negativi o quelli iatrogeni extrapiramidali (28)-(30).

Nel presente lavoro ci siamo proposti di valutare le caratteristiche socio-demografiche e cliniche di due gruppi di pazienti schizofrenici con sintomatologia stabilizzata, differenziati sulla base della presenza o meno di sintomatologia depressiva valutata con la CDSS. Abbiamo analizzato la presenza di eventuali aspetti distintivi di queste due popolazioni.

Materiali e metodi

Soggetti

Lo studio è stato condotto su una popolazione di soggetti con diagnosi di schizofrenia (DSM-IV-TR) reclutati presso il Dipartimento di Neuroscienze, Sezione di Psichiatria, Università di Torino, Dipartimento di Salute Mentale TO 1 SUD e presso il CSM di Venaria, DSM ASL 6, Ciriè-Lanzo-Venaria, nel periodo compreso tra gennaio 2001 e dicembre 2001. Per ogni soggetto era a disposizione la cartella clinica. La diagnosi psichiatrica di schizofrenia, già formulata dagli psichiatri curanti, è stata rivalutata sulla base del giudizio clinico di due psichiatri esperti (P.R. e S.B.) e dell�intervista clinica strutturata secondo il DSM-IV (SCID). La stabilità clinica è stata definita come assenza di modificazioni terapeutiche nelle ultime quattro settimane. Tutti i pazienti, dopo un�esaustiva illustrazione dello studio in atto, hanno dato il loro consenso informato scritto.

Ciascun paziente è stato valutato tramite un�intervista semistrutturata per la raccolta dei dati demografici e della storia psichiatrica. In modo particolare sono state raccolte le seguenti informazioni: età, genere, stato civile, scolarità, anni di diagnosi, comorbilità longitudinale (incluso l�abuso di sostanze), familiarità per disturbi psichiatrici nei parenti di I grado, presenza di effetti collaterali extrapiramidali (valutati sulla base della documentazione clinica o di eventuali trattamenti farmacologici anticolinergici), riacutizzazioni (numero di ricoveri ospedalieri) e numero di tentativi anticonservativi.

Abbiamo valutato la presenza di sintomi depressivi utilizzando la CDSS. Questa scala è composta da 9 item che indagano le seguenti aree: umore depresso, perdita di speranza, autosvalutazione, idee di riferimento, colpa patologica, aggravamento mattutino, risveglio precoce, suicidio e depressione osservata. Abbiamo considerato la presenza di sintomatologia depressiva clinicamente significativa quando veniva raggiunto un punteggio totale CDSS > 6, adottando lo stesso criterio già introdotto da altri autori (30) (31).

La gravità della sintomatologia psicotica è stata quantificata tramite le seguenti scale: Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) (32), Comprehensive Psychopathological Rating Scale (CPRS) (33), e la Clinical Global Impression-Severity (CGI-1) (34). Il funzionamento sociale-lavorativo è stato valutato tramite la Social and Occupational Functioning Assessment Scale (SOFAS) (35), la Quality of Life Scale (QLS) (36) e la Disability Scale (DISS) (37). La DISS è una scala utilizzata per l�autovalutazione del grado di compromissione determinato dai disturbi psichici nelle aree dell�attività lavorativa, della vita di relazione e della vita familiare. Nella valutazione statistica abbiamo impiegato la media dei punteggi ottenuti a questi tre item.

Analisi statistica

Il campione di pazienti con schizofrenia è stato suddiviso in due gruppi sulla base della presenza di sintomatologia depressiva (CDSS > 6). Il confronto statistico dei dati relativi alle caratteristiche demografiche (età, genere, stato civile, scolarità), cliniche (anni di diagnosi, comorbilità, familiarità, presenza di effetti collaterali extrapiramidali, riacutizzazioni e numero di tentativi anticonservativi, i punteggi ottenuti alla PANSS, alla CPRS e alla CGI-1) e funzionali (i punteggi ottenuti alla QLS, alla SOFAS e alla DISS) relative ai due gruppi di pazienti è stato effettuato mediante il test del Chi-quadrato secondo Pearson per le variabili categoriali e mediante il t-test di Student per campioni indipendenti a due code per le variabili continue.

Abbiamo condotto un�analisi di regressione logistica stepwise per determinare quali variabili socio-demografiche e cliniche fossero correlate alla sintomatologia depressiva, valutata con la CDSS. A questo scopo nel modello statistico sono state incluse le variabili risultate significative all�analisi statistica bivariata e il punteggio della CDSS è stato utilizzato come variabile dipendente. Tutte le analisi sono state condotte applicando l�SPSS, versione 11.0.1 (SPSS inc., 2001).

Risultati

Sono stati inclusi nello studio 88 pazienti. Le caratteristiche clinico-demografiche della popolazione studiata sono riassunte nella Tabella I. Il campione totale è stato suddiviso in due sottopopolazioni differenziate in base alla gravità della sintomatologia depressiva. Il gruppo dei soggetti con CDSS > 6 è risultato costituito dal 36% (n = 32) dei pazienti schizofrenici.

Le due sottopopolazioni non presentano differenze per età, scolarità e stato civile. È invece risultata significativa la differenza riguardante il genere, con una prevalenza maggiore del sesso maschile nel gruppo dei pazienti schizofrenici depressi (Tab. II).

Numerose caratteristiche cliniche sono risultate sovrapponibili nei due gruppi. L�età di esordio e la durata di malattia, la familiarità psichiatrica, il numero di riacutizzazioni e dei tentativi anticonservativi, la presenza di effetti collaterali extrapiramidali, l�abuso di sostanze non differivano in modo statisticamente significativo nelle due popolazioni (Tab. II).

Come si evidenzia dalla Tabella III, il punteggio medio ottenuto alla sottoscala per i sintomi negativi e per la psicopatologia generale della PANSS è risultato significativamente più elevato nel gruppo di pazienti schizofrenici depressi rispetto ai pazienti non depressi, mentre non sono emerse differenze significative alla sottoscala per la sintomatologia positiva. Le differenze tra i due gruppi rispetto alla gravità della sintomatologia sono state confermate dalla valutazione dei punteggi ottenuti alla CPRS e alla CGI-1, risultati significativamente più alti negli schizofrenici depressi.

I punteggi medi ottenuti alle scale di valutazione del funzionamento socio-lavorativo (SOFAS, QLS, DISS) hanno messo in evidenza una maggiore compromissione nella popolazione di pazienti schizofrenici con depressione, se confrontati con i pazienti senza depressione (Tab. IV).

Relazione tra variabili sociodemografiche e cliniche e sintomatologia depressiva

È stato eseguito un test statistico di regressione logistica stepwise per individuare i fattori correlati ai sintomi depressivi. Delle otto variabili clinico-demografiche (genere, CPRS, CGI-1, sottoscala della psicopatologia generale della PANSS, sottoscala dei sintomi negativi della PANSS, SOFAS, DISS, QLS) incluse in questo modello, in quanto risultate significative all�analisi bivariata, tre correlano in modo significativo con la CDSS: la gravità globale del disturbo (CGI-1), il funzionamento socio-lavorativo valutato con la DISS e la gravità dei sintomi negativi (sottoscala dei sintomi negativi della PANSS) (Tab. V).

Discussione

Nel presente studio, in un campione di pazienti con schizofrenia stabilizzata, abbiamo analizzato le possibili relazioni tra variabili clinico-demografiche e sintomi depressivi. Utilizzando come strumento di valutazione la CDSS, abbiamo osservato che il 36% dei pazienti presentava una sintomatologia depressiva clinicamente significativa (CDSS > 6), anche se nella maggior parte dei casi non venivano soddisfatti i criteri per la presenza di Episodio Depressivo Maggiore. Questo risultato è in accordo con i dati della letteratura, che riportano una frequenza di sintomi depressivi in corso di schizofrenia, valutati con la CDSS, pari a 38% (31).

Nel nostro campione, non sono state riscontrate differenze significative tra i due gruppi di pazienti schizofrenici, con e senza depressione, rispetto alle variabili età, scolarità e stato civile, mentre è stata evidenziata una differenza statisticamente significativa rispetto al sesso, con una percentuale più elevata di maschi nel gruppo di pazienti schizofrenici con sintomatologia depressiva. Questo risultato, in disaccordo con i dati riportati in letteratura, che indicano una prevalenza maggiore di sintomatologia depressiva in corso di schizofrenia nelle donne (38)-(40), non è agevole da spiegare. La più alta frequenza di sintomi depressivi osservata nel genere maschile può essere messa in relazione alla limitata numerosità del campione preso in esame nel presente lavoro.

I dati in letteratura riportano nei pazienti schizofrenici depressi un aumento dei tentativi anticonservativi, dato non confermato dal nostro studio (9)-(12) (14)-(16) (41)-(45). Questa discrepanza può essere spiegata dal fatto che la relazione tra depressione e tentativi anticonservativi è stata evidenziata in studi di tipo longitudinale, mentre nel nostro campione la sintomatologia depressiva è una valutazione attuale e l�indagine sui tentativi anticonservativi si riferisce alla storia pregressa. Un dato simile a quello osservato nel presente lavoro è riportato da Bottlender et al. (46), in cui non emergono differenze significative rispetto ai tentativi anticonservativi eseguiti nel passato in una popolazione di soggetti schizofrenici, depressi e non. È chiaro che una valutazione di questo tipo soffre di un limite metodologico, in quanto sarebbe opportuna una valutazione di follow-up condotta sui due gruppi di soggetti.

Nel modello logistico da noi utilizzato la maggior parte dei parametri risultati significativi all�analisi bivariata (genere, CPRS, CGI-1, sottoscala della psicopatologia generale della PANSS, sottoscala dei sintomi negativi della PANSS, SOFAS, DISS, QLS) non vengono inclusi dal programma statistico e il punteggio della CDSS presenta una relazione significativa solo con i punteggi della sottoscala negativa della PANSS, con la CGI-1 e con la DISS. I risultati della statistica suggeriscono che la sintomatologia depressiva, nel nostro campione, è associata ad una maggiore gravità del quadro clinico complessivo (CGI-1) e ad una compromissione funzionale più accentuata (DISS). Questo risultato è in accordo con i dati presenti in letteratura in cui viene riportato che la depressione in corso di schizofrenia è associata ad una maggiore gravità sintomatologica percepita dal soggetto (47)-(49) e ad un peggiore outcome (3) (10) (50)-(52).

La terza variabile risultata significativamente correlata alla sintomatologia depressiva è la sottoscala negativa della PANSS. I sintomi negativi della schizofrenia e la depressione hanno molti aspetti in comune, in particolare l�anedonia, l�anergia, la disattenzione e l�iporessia, elementi che ne hanno reso sempre difficile la distinzione. Teoricamente, l�umore depresso dovrebbe rappresentare un carattere distintivo della depressione rispetto ai sintomi negativi, e l�appiattimento affettivo dovrebbe essere specifico dei sintomi negativi, ma l�effettiva distinzione di queste manifestazioni nei singoli pazienti è spesso difficoltosa. La CDSS che abbiamo utilizzato è stata proposta per indagare in modo specifico la tristezza, la colpa, la vergogna, la perdita di speranza e la scarsa autostima, cioè sintomi differenti rispetto a quelli riportati nella scala negativa della PANSS (appiattimento affettivo, ritiro emozionale, rapporto insufficiente, ritiro sociale passivo/apatico, difficoltà nel pensiero astratto, mancanza di spontaneità e di fluidità nel colloquio e pensiero stereotipato). Alcuni studi che hanno adottato la CDSS confermano la specificità di questa scala riportando la presenza di sintomatologia depressiva indipendentemente da quella negativa (28)-(30). I nostri risultati suggeriscono una conclusione differente. La relazione altamente significativa tra la CDSS e la sottoscala PANSS per i sintomi negativi indicherebbe, infatti, che i campi di valutazione dei due strumenti tendono a sovrapporsi. Ciò potrebbe significare che le scale adottate non hanno in effetti una buona validità discriminante rispetto alle due componenti sintomatologiche teoricamente distinte. Tuttavia, tale conclusione risulta sostanzialmente in contrasto con la maggior parte dei dati precedentemente pubblicati e la ridotta numerosità del campione da noi esaminato richiede di analizzare i risultati ottenuti con cautela. Si può inoltre ipotizzare che la durata protratta del disturbo renda più difficile cogliere le sottili differenze psicopatologiche fra due componenti sintomatologiche a stretto rapporto di contiguità. È nostra intenzione allargare lo studio al fine di valutare la sintomatologia depressiva in una popolazione schizofrenica selezionata nelle fasi precoci della malattia.

Conclusioni

La netta distinzione tra sintomatologia negativa e depressiva, in una popolazione di soggetti schizofrenici non selezionati per esordio di malattia, sembra essere di difficile valutazione anche con l�utilizzo di scale specifiche e convalidate. La presenza comunque di sintomi quali tristezza, scarsa autostima, colpa e vergogna è correlata ad una maggiore gravità complessiva della sintomatologia schizofrenica e ad una più accentuata compromissione funzionale socio-lavorativa. Considerata l�elevata frequenza con cui la depressione è associata al suicidio nel paziente schizofrenico, riteniamo di elevata utilità clinica poter individuare questi sintomi precocemente per un corretto intervento terapeutico. La specificità degli strumenti a nostra disposizione dovrà quindi essere attentamente verificata in ulteriori indagini su campioni più rappresentativi per numerosità e omogeneità clinica.

Tab. I. Caratteristiche cliniche-demografiche del campione di pazienti schizofrenici.
Clinical and demographic characteristics of the schizophrenic sample.

Tab. II. Caratteristiche demografiche-cliniche nelle due sottopopolazioni (depressi e non depressi) del campione di pazienti schizofrenici.
Clinical and demographic characteristics of the two subpopulations (depressed and non-depressed) of the schizophrenic sample.

Tab. III. Valutazioni psicometriche nelle due sottopopolazioni (depressi e non depressi) del campione di pazienti schizofrenici.
Psychometric assessment of the two subpopulations (depressed and non-depressed) of the schizophrenic sample.

Tab. IV. Valutazione del funzionamento sociale-lavorativo nelle due sottopopolazioni (depressi e non depressi) del campione di pazienti schizofrenici.
Socio-occupational assessment of the the two subpopulations (depressed and non-depressed) of the schizophrenic sample.

Tab. V. Grado di relazione delle variabili cliniche e del funzionamento sociale-lavorativo con la sintomatologia depressiva: modello di regressione logistica stepwise. Degree of relationship of clinical and socio-occupational functioning variables with depressive symptomatology: stepwise logistic regression model.

1 Bleuler E. Dementia Praecox or the Group of Schizophrenias (1911). Translated by Zinkin J, New York, International Universities Press 1950.

2 McGlashan TH, Carpenter WJ Jr. Postpsychotic depression in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1976;33:231-9.

3 Siris SG. Diagnosis of secondary depression in schizophrenia: implications for DSM-IV. Schizophr Bull 1991;17:75-98.

4 Siris SG. Depression and schizophrenia. In: Hirsch SR, Weinberger DR, eds. Schizophrenia. Oxford, England: Blackwell Science 1995:128-45.

5 Burrows GD, Judd LL, Fleischhacker WW, Andreasen NC. Current concepts of affective disorders in schizophrenia. J Clin Psychiatry Monograph 1998;16:2-8.

6 Tollefson GD, Sanger TM, Lu Y, Thieme ME. Depressive signs and symptoms in schizophrenia. A prospective blinded trial of olanzapine and haloperidol. Arch Gen Psychiatry 1998b;55:250-8.

7 American Psychiatric Association. DSM-IV-TR Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fourth Ed. Text Revision, American Psychiatric Association 2000.

8 Miles CP. Conditions predisposing to suicide: a review. J Nerv Ment Dis 1977;164:231-46.

9 Roy A. Depression in the course of chronic undifferentiated schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1981;38:296-7.

10 Johnson DAW. The significance of depression in the prediction of relapse in chronic schizophrenia. Br J Psychiatry 1988;152:320-3.

11 Caldwell CB, Gottesman H. Schizophrenics kill themselves too: a review of risk factors for suicide. Schizophr Bull 1990;16:571-89.

12 Cohen CI. Studies of the course and outcome of schizophrenia in later life. Psychiatr Serv 1995;46:877-9, 889.

13 Fenton WS, McGlashan TH, Victor BJ, Blyler CR. Symptoms, subtype, and suicidality in patients with schizophrenia spectrum disorders. Am J Psychiatry 1997;154:199-204.

14 Heilä H, Isometsä ET, Henriksson MM, Heikkinen ME, Martunen MJ, Lönnqvist JK. Suicide and schizophrenia: a nation-wide psychological autopsy study on age- and sex-specific clinical characteristics of 92 suicide victims with schizophrenia. Am J Psychiatry 1997;154:1235-42.

15 Roy A. Suicide in chronic schizophrenia. Br J Psychiatry 1982;141:171-7.

16 Roy A. Depression, attempted suicide, and suicide in patients with chronic schizophrenia. Psychiatr Clin North Am 1986;9:193-206.

17 Prasad AJ, Kumar N. Suicidal behavior in hospitalized schizophrenics. Suicide Life Threat Behav 1988;18:265-9.

18 Barnes TR, Curson DA, Liddle PE, Patel M. The nature and prevalence of depression in chronic schizophrenic in patients. Br J Psychiatry 1989;154:486-91.

19 Ram R, Jandorf L, Dixon L, Bromet E. Depressive syndromes in first admission patients with schizophrenic disorders: the extent, phenomenology, correlates and change over six months. Schizophr Res 1995;15:1-2.

20 Hintikka J, Viinamaki H, Koivumaa-Honkanen HT, Saarinen P, Tanskanen A, Lehtonen J. Risk factors for suicidal ideation in psychiatric patients. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 1998;33:235-40.

21 Inskip HM, Harris EC, Barraclough B. Lifetime risk of suicide for affective disorder, alcoholism and schizophrenia. Br J Psychiatry 1998;172:35-7.

22 Wassink TH, Flaum M, Nopoulos P, Andreasen NC. Prevalence of depressive symptoms early in the course of schizophrenia. Am J Psychiatry 1999;156:315-6.

23 Vaillant GE. Prospective prediction of schizophrenic remission. Arch Gen Psychiatry 1964;11:509-18.

24 Gift TE, Strauss JS, Kokes RF, Harder DW, Ritzler BA. Schizophrenia: affect and outcome. Am J Psychiatry 1980;137:580-5.

25 Siris SG. Depression in schizophrenia: perspective in the era of “atypical” antipsychotic agents. Am J Psychiatry 2000;157:1379-89.

26 Hamilton M. Development of a rating scale for primary depressive illness. Br J Soc Clin Psychol 1967;6:278-96.

27 Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry 1979;134:382-9.

28 Addington D, Addington J, Schissel B. A depression rating scale for schizophrenics. Schizophr Res 1990;3:247-51.

29 Addington D, Addington J, Maticka-Tyndale E. Assessing depression in schizophrenia: the Calgary Depression Scale. Br J Psychiatry 1993;163:39-44.

30 Addington D, Addington J, Maticka-Tyndale E. Specificity of the Calgary Depression Scale for Schizophrenics. Schizophr Res 1994;11:239-44.

31 Lançon C, Auquier P, Reine G, Bernard D, Addington D. Relationship between depression and psychotic symptoms of schizophrenia during an acute episode and stable period. Schizophr Res 2001;47:135-40.

32 Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull 1987;13:261-76.

33 Asberg M, Montgomery SA, Perris C, Schalling D, Sedvall G. A Comprehensive Psychopathological Rating Scale. Acta Psychiatr Scand Suppl 1978;271:5-27.

34 Guy W. ECDEU Assessment manual for Psychopharmacology. Revised 1976:217-22.

35 Goldman HH, Skodol AE, Lave TR. Revising Axis V for DSM IV: A review of measures of social functioning. Am J Psychiatry 1992;149:1148-56.

36 Heinrichs DW, Hanion TE, Carpenter WT. The Quality of Life Scale: an instrument for rating the schizophrenic deficit syndrome. Schizophr Bull 1984;3:388-98.

37 Sheehan DV, Harnett Sheehan K, Ray BA. The measurement of disability. Int Clin Psychopharmacol 1996;11(s):89-95.

38 Leung A, Chue P. Sex differences in schizophrenia, a review of the literature. Acta Psychiatr Scand Suppl 2000;401:3-38.

39 Dixon L, Green-Paden L, Delahanty J, Lucksted A, Postrado L, Hall J. Variables associated with disparities in treatment of patients with schizophrenia and comorbid mood and anxiety disorders. Psychiatr Service 2001;52:1216-22.

40 Messias E, Kirkpatrick B, Ram R, Tien AY. Suspiciousness as a specific risk factor for major depressive episodes in schizophrenia. Schizophr Res 2001;47:159-65.

41 Mandel MR, Severe JB, Schooler NR, Gelenberg AJ, Mieske M. Development and prediction of postpsychotic depression in neuroleptic-treated schizophrenics. Arch Gen Psychiatry 1982;39:197-203.

42 Roy A, Thompson R, Kennedy S. Depression in chronic schizophrenia. Br J Psychiatry 1983;142:465-70.

43 Herz M. Prodromal symptoms and prevention of relapse in schizophrenia. J Clin Psychiatry 1985;46:22-5.

44 Addington D, Addington J. Attempted suicide and depression in schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1992;85:288-91.

45 Birchwood M, Mason R, Macmillan F, Healy J. Depression, demoralization and control over psychotic illness: a comparison of depressed and non-depressed patients with a chronic psychosis. Psychol Med 1993;23:387-95.

46 Bottlender R, Strauß A, Möller HJ. Prevalence and background factors of depression in first admitted schizophrenic patients. Acta Psychiatr Scand 2000;101:153-60.

47 Drake RE, Cotton PG. Depression, hopelessness and suicide in chronic schizophrenia. Br J Psychiatry 1986;148:554-59.

48 Packer S, Husted J, Cohen S, Tomlinson G. Psychopathology and quality of life in schizophrenia. J Psychiatry Neurosci 1997;22:231-4.

49 Huppert JD, Weiss KA, Lim R, Pratt S, Smith TE. Quality of life in schizophrenia: contributions of anxiety and depression. Schizophr Res 2001;51:171-80.

50 Falloon I, Watt DC, Shepherd M. A comparative controlled trial of pimozide and fluphenazine decanoate in the continuation therapy of schizophrenia. Psychol Med 1978;8:59-70.

51 Glazer W, Prusoff B, John K, Williams D. Depression and social adjustment among chronic schizophrenic outpatients. J Nerv Ment Dis 1981;169:712-7.

52 Addington D, Azorin JM, Falloon IRH, Gerlach J, Hirsch SR, Siris SG. Clinical issues related to depression in schizophrenia: an international survey of psychiatrists. Acta Psychiatr Scand 2002;105:189-95.