Abuso di sostanze e psicosi croniche

I. Maremmani, A. Lazzeri, S. Canoniero, M. Aglietti, G.F. Placidi

Dipartimento di Psichiatria, Neurobiologia, Farmacologia e Biotecnologie, Clinica Psichiatrica, Universit� di Pisa

Parole chiave: Psicosi croniche – Sostanze d’Abuso – Disturbi psicotici indotti da sostanze – Disturbi Psicotici Primitivi
Key words: Chronic Psychoses – Substances of abuse – Substance induced psychotic disorders – Primary psychotic disorders

Introduzione

L’alta prevalenza ed incidenza dell’uso di sostanze nella popolazione generale, ma soprattutto nei giovani adulti, ha determinato un vivo interesse fra gli psichiatri riguardo la possibilit� che alcune di queste sostanze siano in grado di alterare in modo permanente lo stato psichico dei consumatori con ripercussioni sulla vita di relazione, sul comportamento e sull’adattamento socio-lavorativo.

� accertato che alcune sostanze d’abuso possano causare sintomi neuropsichiatrici indistinguibili da quelli che accompagnano alcuni disturbi psichici, la cui etiologia rimane sconosciuta, come la schizofrenia e i disturbi dell’umore.

Il problema � ancora pi� attuale in relazione alle proposte di liberalizzazione delle sostanze cosiddette “leggere”, che giungono da vari settori della politica sotto forma di spinte antiproibizionistiche che perseguono lo scopo di contrastare il traffico illecito e l’alta incidenza di criminalit� ad esso connessa.

In passato popolarissimi gruppi musicali, come i Beatles ed i Rolling Stones, hanno esaltato le sostanze psicotomimetiche con canzoni di enorme successo: dai barbiturici di “Yellow Submarine” dei Beatles a “Sister Heroin” e “Brown Sugar” dei Rolling Stones, dalla cocaina di “Casey Jones” dei Grateful Deads agli allucinogeni di “Lucy in the Sky with Diamonds” ancora dei Beatles, le cui prime lettere compongono la sigla LSD. Questi e molti altri esempi hanno contribuito alla diffusione del consumo delle sostanze nel mondo giovanile, conferendo a queste, valenze non tanto di trasgressione, ma piuttosto di contestazione e pi� in generale di voglia di libert�.

In questo scenario disordinato la psichiatria clinica, la neuropsicofarmacologia e la neurobiologia puntano la loro attenzione sul problema ancora oggi insoluto del ruolo che le sostanze d’abuso possono esercitare nell’esordio di un disturbo psichiatrico ed in particolare di un quadro psicotico. A questo proposito Karl Jaspers, nella VII edizione della sua “Allgemeine Psychopathologie” del 1959, faceva queste lucide considerazioni:

“Le esperienze vissute durante le ebbrezze tossiche sono di alto interesse. Non solo sono fenomeni strani, il cui fascino suscita la curiosit� per tali esperienze ed il cui godimento comporta grandi pericoli, ma, in un certo modo rappresentano psicosi modello nelle quali si pu� sperimentare qualcosa che somiglia molto di pi� alle psicosi acute, specialmente schizofreniche, che alle esperienze del sogno e della fatica … L’indagine non si riferisce agli effetti tossici immediati, ma agli effetti postumi e permanenti delle sostanze tossiche conseguenti a somministrazioni ripetute … a scopo voluttuario (alcool, morfina, hashish). Questo � il vero campo delle osservazioni cliniche … gli effetti della stessa sostanza tossica in individui diversi sono fra loro cos� simili da poter essere riconosciuti con certezza quasi assoluta dal solo quadro psichico. Non si tratta di effetti diretti ma probabilmente di processi intermedi … che, sino ad ora, ci sono del tutto sconosciuti”.

Prima di lui Jacques Joseph Moreau de Tours, sul finire dell’Ottocento, prese spunto dalle esperienze degli abusatori di hashish per formulare la sua tesi dell’origine dei fenomeni deliranti, che espose nel suo libro dal titolo “Sull’hashish e la pazzia”. Fino al 1850 si riteneva che i deliri non potessero comparire nei sani di mente, ovvero che fossero sempre un segno di patologia. Moreau de Tours contrast� questa visione sostenendo che vi fosse un continuum fra normalit� ed alienazione. Per sostenere questa tesi port� l’esempio delle alterazioni psichiche dei soggetti intossicati da hashish.

“Perci� guidato dalla osservazione… ritengo di aver identificato una fonte primitiva di tutte le forme di delirio … questo � il fatto che genera altri fatti.. l’ho chiamato fatto primordiale. Ho postulato che il delirio abbia una natura psicologica identica al sogno. Ma le medesime convinzioni deliranti sono comuni alla alienazione mentale ed alla intossicazione da hashish.. Una volta dopo aver assunto una forte dose di sostanza provai un’esperienza di immaginazione eccitata”.

Quindi, secondo Moreau de Tours, esisteva un continuum fra sani di mente e folli, e la “immaginazione eccitata” poteva essere esperita da chiunque. Egli riteneva che le sue ricerche sull’hashish gli avessero consentito di identificare questo elemento primordiale che, secondo lui, conduceva ai deliri e alle allucinazioni.

Come si vede nell’opera di Moreau de Tours, gi� oltre un secolo fa, si attribuivano ad una sostanza “leggera” quale l’hashish propriet� psicotogeniche.

Nello studio dei rapporti fra sostanze di abuso e psicosi non si pu� prescindere dal modello proposto da R. Post nel 1975, modello definito dallo stesso Autore di “diatesi esposizione” (66). Tale ipotesi non ha ancora trovato la certezza assoluta nel riscontro di quei fattori che l’Autore ipotizza come essere alla base della estrema variabilit� con cui i pazienti sviluppano una sintomatologia psicotica, che solo in parte dipende dalla dose di sostanza, dalla cronicit� dell’uso e dal carico genetico del soggetto. Comunque un gran numero di studi riconosce alle sostanze di abuso, comprese le cosiddette “leggere”, un ruolo importante nello sviluppo di quadri psicotici.

Cenni storici

Errori storici, in parte purtroppo attribuibili ad esponenti della classe medica, hanno contribuito in maniera decisiva alla diffusione delle sostanze d’abuso.

Cannabis

La canapa era conosciuta in Cina fin dal tremila a.C. La prima traccia che troviamo della Marijuana nella storia dell’umanit� risale ad un erbario cinese dell’imperatore Shan Nung datato da alcune fonti al 2237 a.C. Altri fanno risalire le prime notizie al pi� antico libro della medicina cinese, il Nei-Ching (2698-2599 a.C.). Se ne deve ipotizzare fin da allora un uso terapeutico. Erodoto narrava che le popolazioni Scite in occasione di cerimonie funebri, aspiravano i fumi dei semi e delle foglie della canapa posti su pietre roventi, raggiungendo uno stato di ebbrezza e credevano di vivere una esperienza mistica. Nel XI secolo il capo arabo Al-Hasan Ibn-Al Sabbah fond�, per i propri scopi guerrieri, una setta i cui adepti consumavano hashish e perci� furono detti “hasheshins”, tradotto poi in “assassini”. Infatti il consumo di hashish, come stimolante ed eccitante, era particolarmente utile a coloro che avrebbero dovuto commettere delitti su commissione. Da allora assassino � diventato sinonimo di omicida. L’uso dell’hashish si estese poi a tutto il mondo musulmano, raggiungendo l’India, l’Africa e successivamente l’Europa e le Americhe. In Europa i derivati della cannabis giunsero definitivamente con le armate napoleoniche reduci dalla campagna in Egitto. Nel 1840 lo psichiatra Moreau de Tours descrisse gli effetti della sostanza nel libro “sull’hashish e la pazzia”. A Parigi Gautier fondava il “Club degli Hashishins”, Baudelaire componeva il “poema dell’hashish”. Sulla scia di questi intellettuali europei gli scrittori americani Thaylor e Ludlow, autore quest’ultimo del “Mangiatore di hashish”, contribuivano a diffondere negli Stati Uniti la cultura della cannabis (50).

Amfetamine

Le amfetamine sono state sintetizzate nel 1887. Nel 1894 Adolph von Bayer, attraverso la condensazione tra acido malonico e urea, produceva la malonilurea o acido barbiturico. Iniziava l’era degli psicofarmaci di sintesi. Ma gli effetti delle amfetamine sono stati scoperti vari anni dopo la sintesi, in relazione alla spinta proibizionista a cui and� incontro la cocaina a partire dagli anni ’30. Si diffusero cos� le amfetamine. Pi� facilmente reperibili e con un costo minore, queste sostanze inducevano un senso di euforia che permaneva pi� a lungo. Solo trenta anni pi� tardi, verso la fine degli anni ’60, si riconobbero i pericoli connessi all’uso di queste sostanze, e le amfetamine furono iscritte nell’elenco delle sostanze ad alto abuso potenziale e con prescrivibilit� limitata, rendendole cos� pi� difficilmente reperibili. Furono distribuite in generose dosi ai soldati di tutti gli eserciti durante la Seconda Guerra Mondiale. Sono state poi assunte per vari scopi: come anoressizzanti, oppure per mantenersi svegli a lungo, per studiare in occasione di esami da parte degli studenti, per combattere la stanchezza migliorando la performance fisica e psichica (49).

Cocaina

La cocaina � l’alcaloide ottenuto dalle foglie dell’Erytroxyon coca, purificata nel 1860 dal chimico tedesco Albert Niemann. Nel 1864 Schroff, ricercatore tedesco, comunicava che la cocaina pura, messa in bocca, anestetizzava la lingua. Nel 1870, al termine della guerra di secessione, il dottor Bentley introduceva in terapia la cocaina nel tentativo di disassuefare dalla morfina i reduci feriti di quel conflitto. Nel 1883 il dottor Aschenbrandt, dopo aver distribuito alle truppe da 1 a 5 mg per os di cocaina, si accorgeva che la sostanza forniva ai soldati notevole energia e resistenza. Sulla esperienza riportata da quel medico della Baviera, nel 1884 Freud pubblic� il suo saggio “Uber Coca”, dove descriveva le propriet� terapeutiche della cocaina (stimolante, afrodisiaca, anestetico locale, farmaco per la terapia dell’asma, del deperimento organico, dei disturbi digestivi, dell’esaurimento nervoso, dell’isteria e della sifilide). Freud stesso assumeva la sostanza fino a circa 200 mg al giorno e raccomandava dosi di 50 mg/die come stimolante e di 100 mg/die come antidepressivo.

“Sembra probabile che la coca, se usata a lungo, ma con moderazione, non sia dannosa all’organismo… la scomparsa della fame, del sonno e della fatica e la maggior efficienza del lavoro intellettuale sono fenomeni che ho avvertito personalmente”.

Il saggio di Freud � stato per quasi un secolo l’unico documento che si avvaleva di studi controllati per descrivere gli effetti della cocaina sull’uomo. L’Autore prescriveva la cocaina per alleviare i sintomi della astinenza alcolica e della dipendenza da morfina. Dal momento che non era noto il potere di assuefazione della cocaina, alcuni pazienti che la assumevano in sostituzione dell’alcool o della morfina diventarono dipendenti dalla cocaina. Questa ed altre avverse conseguenze dell’uso della sostanza condussero Erlenmeyer ad accusare Freud di aver scoperto la terza sciagura dell’umanit�, essendo le prime due l’alcool e gli oppiacei.

Nel 1863 un chimico farmaceutico corso, Mariani, sciogliendo le foglie polverizzate dell’Erytroxylon coca nel vino della sua terra, ottenne una bevanda, il “Vin Mariani”, che acquist� subito grande popolarit�.

In America, intorno al 1885, un farmacista di Atlanta nella Georgia, Styty Pemberton, brevett� il French Wine Coca, che conteneva la cocaina. L’anno successivo elimin� dal prodotto l’alcool aggiungendo estratto di Noce Kola contenente caffeina: nasceva cos� la Coca-Cola, pubblicizzata come bevanda intellettuale, drink di temperamento e tonico del cervello. Successivamente acquisita da un farmacista, Griggs Chandler, la Coca-Cola fino al 1903 conteneva circa 60 mg di cocaina ogni 8 once di prodotto. Da quella data il produttore tolse la cocaina dalla bevanda, a seguito delle notizie riportate sui danni causati dalla sostanza.

Nel 1914, l’Harrison Narcotic Act, pur catalogando in maniera erronea la cocaina come un narcotico, band� l’uso della sostanza dai preparati farmaceutici ed irrigid� le restrizioni nella manifattura e nella distribuzione dei prodotti della coca. Intorno agli anni ’30 iniziarono a diffondersi le amfetamine per le ragioni gi� dette. Il fenomeno perdur� fino alla fine degli anni ’60, allorch� fu stabilita la tossicit� di questi prodotti di sintesi e conseguentemente la loro reperibilit� divenne pi� difficoltosa. Accadde, quindi, che la coca torn� in quegli anni a diffondersi come euforizzante meno pericoloso e pi� sano, tanto da guadagnarsi l’appellativo di “Champagne dei farmaci” all’inizio degli anni ’70. A proposito della convinzione che la coca non dovesse produrre danno e che non desse assuefazione � opportuno citare quanto scrivevano Grinspoon e Bakalar nel capitolo Drug Dependence: non-narcotic agents, della III edizione (1980) del Comprehensive Textbook of Psychiatry di Kaplan, Freedman e Sadock: “l’uso della cocaina, limitato a 2-3 assunzioni settimanali, non causa seri problemi. L’assunzione giornaliera pu� produrre disturbi psicologici minori. L’abuso cronico di cocaina non appare costituire un problema medico” (51).

Allucinogeni (LSD)

In quei fenomeni di massa chiamati “fuoco sacro” o mal des ardents o anche fuoco di S. Antonio si presentavano crisi convulsive, fenomeni psicosensoriali assai intensi e disturbi visivi provocati nelle popolazioni pi� povere dell’Europa del Medio Evo dalla ingestione di pane preparato con farine contaminate dalla Claviceps purpurea, un fungo che contiene fra gli altri alcaloidi l’acido lisergico. Un chimico della Sandoz, Hoffman, nel 1938 prepar� un derivato di questa sostanza, la dietilamide tartrato dell’acido lisergico o pi� semplicemente LSD. Fu un gruppo di professori della Harvard University, Thimothy Leary, Richard Alpert, John Lilly e John Metzer, che cominciarono ad assumere LSD e a somministrarlo ai loro allievi. Nel 1961 da Leary fu fondato l’International Federation for Internal Freedom, IFIF, a cui ben presto aderirono alcuni intellettuali di allora, fra cui Huxley, Ginsberg, Koestler, Vesy, Metzner e Watts. L’LSD ebbe ben presto grazie a loro una risonanza mondiale, e sottese il ben pi� ampio fenomeno di tendenza di allora, che fu la “beat generation” con tutta la cultura in parte letteraria, ma soprattutto musicale, che port� con s� (48).

Metilendiossimetamfetamina MDMA (ecstasy)

La MDMA appartiene a quella classe di sostanze derivate dal punto di vista chimico dalle amfetamine, ma che posseggono oltre effetti di natura eccitante anche propriet� psichedeliche. Di origine britannica � l’amfetamina attualmente pi� consumata negli Stati Uniti ed in Europa; � molto diffusa soprattutto fra i frequentatori di discoteche, dai quali viene di solito assunta in associazione con alcool (49).

 Cannabis e psicosi

Caratteristiche cliniche delle psicosi indotte da cannabinoidi. Gi� nel 1969, in un Ospedale delle Bahamas, � stato descritto il quadro clinico di una dozzina di giovani maschi ricoverati a seguito di gravi disturbi del comportamento associati all’uso di marijuana. La sindrome, che compariva dopo mesi di uso quotidiano di marijuana, era caratterizzata da amnesia, agitazione psicomotoria con aggressivit�, delirio megalomanico, elevazione del tono dell’umore, ridotto bisogno di sonno, assenza di allucinazioni e mancanza di consapevolezza di malattia. Trattati con neurolettici e ipnotici, o sottoposti a terapia elettroconvulsivante, la maggioranza di questi pazienti migliorava nell’arco di due mesi. Tre pazienti continuavano a mostrare amnesia riguardo la comparsa della malattia, altri mostravano un appiattimento affettivo, altri alterazioni del contenuto del pensiero (79).

In un’indagine retrospettiva su 1248 cartelle di pazienti ammessi in ospedali pubblici dell’India con la diagnosi di psicosi da cannabis, la maggioranza dei pazienti aveva iniziato l’uso della sostanza in giovane et� e fino all’et� adulta non aveva mostrato alcuna alterazione psicopatologica. I pazienti venivano ricoverati in media circa sei mesi dopo l’esordio sintomatologico. Se il paziente psicotico sospendeva l’assunzione della sostanza recuperava velocemente, ma, se riprendeva l’abuso, il quadro psicotico si ripresentava. Nonostante la difficolt� nel differenziare la psicosi da cannabis dalla schizofrenia o da un episodio maniacale psicotico, il quadro clinico si caratterizzava per un fluttuante livello di coscienza e per la presenza di vivide allucinazioni visive (92).

Per quanto riguarda le caratteristiche cliniche distintive delle psicosi indotte da cannabinoidi, sintomi distintivi di psicosi da cannabis sono stati ricercati, all’Ospedale Psichiatrico Valkenberg in Sud Africa nel periodo Marzo-Settembre 1981, in soggetti che utilizzavano unicamente cannabis, confrontati con pazienti psicotici non abusatori. Il campione stratificato per et�, precedenti ospedalizzazioni e diagnosi (fatta da personale che non era a conoscenza dell’esito dell’esame tossicologico) � stato valutato con il Present State Examination (PSE), al momento dell’ammissione e dopo una settimana. Un grado pi� elevato di ipomania e agitazione � stato rilevato nel gruppo degli abusatori di cannabis con minor presenza di allucinazioni uditive e incoerenza dell’eloquio. Il PSE eseguito dopo una settimana ha evidenziato un miglioramento del quadro clinico nel gruppo degli utilizzatori di cannabinoidi, mentre nel gruppo di controllo non si notava un altrettanto significativo miglioramento (69).

Confrontando, mediante il PSE, somministrato entro 48 ore dal ricovero, casi di psicosi indotte da cannabis (presenza di almeno due episodi psicotici correlati all’uso di cannabinoidi) (n = 33) con casi di schizofrenia paranoide (n = 25) e casi di schizofrenia indifferenziata (n = 27) sono state riscontrate solo piccole differenze fra i tre gruppi. Una entit� distinta per la psicosi da cannabinoidi non � stata individuata (78).

Nella Clinica Universitaria di Benin in Nigeria sono stati confrontati, invece, casi di psicosi da cannabis (n = 70) con casi di psicosi bipolare, fase maniacale (n = 39) e casi di schizofrenia (n = 163). Criterio necessario per l’inclusione nel gruppo “psicosi da cannabinoidi” era che il paziente avesse abusato di cannabis prima del ricovero. Nessun specifico pattern psicopatologico distingueva i tre gruppi, i quali non differivano nemmeno per la durata della degenza. Anche in questo caso non era possibile individuare una categoria diagnostica indipendente per la psicosi da cannabinoidi (40).

Confrontando casi di psicosi da cannabis di tipo paranoideo (n = 25) (in forti fumatori che avevano pesantemente abusato di cannabis per pi� di 5 anni) con casi di schizofrenia paranoide (n = 25) � stato possibile differenziare i due quadri clinici: gli abusatori presentavano una maggiore incidenza di comportamento bizzarro e violento, ma anche una maggiore consapevolezza di malattia. Il gruppo schizofrenico mostrava invece un appiattimento affettivo. I disturbi d’ansia erano presenti esclusivamente nel gruppo degli abusatori di cannabis. I pazienti psicotici da cannabis mostravano una migliore risposta a breve termine ed un completo recupero dopo terapia con neurolettici o terapia elettroconvulsivante. La ricaduta si presentava soltanto se il paziente tornava ad abusare della sostanza (85).

Sviluppo di psicosi fra gli utilizzatori. Fra gli utilizzatori di cannabinoidi in et� adolescenziale lo sviluppo di una psicosi � rara (45). Su 126 pazienti con storia di abuso di cannabinoidi ammessi al Brooklyn State Hospital in un periodo di un anno � stato osservato che 14 di loro, in un periodo della loro vita, erano stati affetti da “Grave sintomatologia psicotica indotta da cannabis”, ma soltanto in due casi l’abuso di cannabis poteva essere considerato causa diretta del ricovero in ospedale (43). In uno dei pochi studi longitudinali, attuato nella contea di Stoccolma, su 45570 giovani svedesi seguiti con un follow-up di 15 anni si � osservato che il rischio di sviluppare schizofrenia era 6 volte maggiore fra coloro che abusavano di cannabis rispetto a coloro che non ne facevano uso (7). Fra tutti i pazienti, ammessi alla Addiction Research Clinic di Calcutta fra il 1963 e il 1968, che avevano presentato sintomi psicopatologici dopo il riferito uso di preparazioni a base di cannabis, 200 erano andati incontro a gravi sintomi psicotici dopo tale uso. La maggioranza era rappresentata da consumatori abituali che riferivano la comparsa di un disturbo psicotico durante un periodo di intossicazione da cannabis, ma il 66% aveva dei precedenti psichiatrici. L’abuso di cannabis avrebbe, quindi, potuto solo amplificare la portata della sintomatologia psicotica. Nel 34% di questi pazienti il quadro clinico si presentava con psicosi tossica acuta, eccitamento, confusione, disorientamento, deliri, allucinazioni visive, depersonalizzazione, instabilit� emotiva e delirium (25). Un marcato aumento della incidenza di schizofrenia � stato anche notato nei soldati americani di stanza in Europa nel periodo 1967-1971 in concomitanza dell’aumento del consumo della cannabis proprio di quegli anni (83). Questa forma di psicosi protratta fu definita “Psicosi schizofreniforme da cannabis” (60).

L’opinione che l’uso di cannabinoidi pu� essere considerato come fattore di rischio per l’insorgenza della schizofrenia � diffusa (4).

Uso di cannabinoidi in psicotici cronici. In pazienti psicotici l’uso precedente di cannabinoidi � valutabile intorno al 25% (5). In 908 pazienti di un ospedale londinese � stato osservato che coloro che avevano fatto uso di cannabis avevano una pi� alta percentuale di diagnosi di tipo psicotico (53). Negli ospedali della Jamaica, la cannabis � stata ritenuta un fattore che aveva contribuito alla psicosi nel 13% dei pazienti psicotici ricoverati nella Clinica Universitaria, nel 28% dei pazienti con disturbo schizofreniforme e nel 40% dei casi di disturbo schizofreniforme rilevato in tre ospedali rurali (44). Per 4 dei 10 casi della Clinica Universitaria si poteva parlare di “mania modificata dalla marijuana”, in quanto dopo due o tre giorni dalla ammissione la sintomatologia ipomaniacale o maniacale era divenuta preponderante (35). In due Ospedali Psichiatrici della Svezia, dal 1980 al 1981, solo 11 pazienti psicotici presentarono coesistente e consistente abuso di cannabis. Sette di questi casi furono sottoposti a terapia neurolettica, 4 si risolsero prima di 2 mesi, 6 dopo 2 mesi e un caso si avvi� verso la cronicit� con un quadro non dissimile da una psicosi schizofrenica (65). Negli Ospedali Psichiatrici Svedesi, fra i pazienti psicotici solo il 30% degli abituali consumatori di cannabis non utilizzava altre sostanze oltre la cannabis; dei rimanenti, il 35% aveva mostrato sintomi psicotici prima dell’uso di cannabis. Nei casi restanti, nel 56% si era sviluppato un quadro psicotico durante un periodo di incremento dell’uso, nel 36% durante il normale uso e solo nel 6,6% dopo una o due settimane di astensione dall’uso. Il 73% dei soggetti psicotici abusatori di cannabinoidi avevano mostrato episodi psicotici della durata inferiore a quattro mesi; il 26% aveva sviluppato una psicosi cronica nonostante l’interruzione dell’uso di cannabis. Nel follow-up, nel 23% di questi soggetti si ripresent� un disturbo psicotico a seguito della ripresa della condotta d’abuso. La caratteristica clinica dominante di questi soggetti era la comparsa di un certo grado di violenza e comportamento aggressivo (12).

Uso di cannabinoidi e riacutizzazione della sintomatologia psicotica. Pi� recentemente, � stato dimostrato che un forte uso di derivati della cannabis pu� essere uno stressor capace di evocare una riacutizzazione della psicopatologia nei pazienti schizofrenici (47).

Considerazioni. Vi sono, in letteratura, report che presentano casistiche con meno di 10 pazienti. In nove pazienti con riferito uso di cannabinoidi prima dell’esordio di un episodio psicotico, due di loro, che avevano una storia familiare di psicosi, presentavano una sintomatologia schizofreniforme, tre avevano deliri indifferenziati, tre sintomi di mania ed un paziente presentava uno stato confusionale. Come in altri studi, la violenza era una caratteristica della sintomatologia psicotica. Sette pazienti avevano presentato in precedenza un quadro psicotico, sei dopo l’uso di cannabinoidi e uno dopo LSD. � descritta anche la presenza di riacutizzazioni dopo un nuovo abuso, ma un follow-up vero e proprio � riportato per un solo paziente, ricoverato in seguito, dopo aver riutilizzato cannabis, per un quadro depressivo con fenomeni di depersonalizzazione. Il recupero, dopo l’ospedalizzazione era in tutti casi molto rapido (21).

Sono stati descritti quattro pazienti, che sviluppavano sintomi psicotici ricorrenti nel contesto di un uso cronico di cannabinoidi. L’ipotesi pi� probabile era che questi quadri fossero connessi direttamente all’uso di cannabis, in quanto risolvevano completamente dopo la sospensione dell’uso della sostanza (84).

Sono stati descritti due pazienti con quadro psicotico dopo uso di cannabis; entrambi presentavano disturbi psichici prima dell’uso di marijuana, uno presentava una compromessa relazione oggettuale, l’altro tratti ossessivi e paranoidei. Dopo l’assunzione di cannabis entrambi si scompensavano e, dopo l’episodio, non ritornavano al precedente livello di funzionamento (31).

Gli studi che sono stati esaminati con casistiche superiori a 10 pazienti sono piuttosto datati, ad eccezione di quelli di Sijuwola e Imade (40, 78). Precedenti revisioni della letteratura (Bromberg nel 1939, Benabud nel 1956 e Murphy nel 1966) sono centrate sulla mancanza di una relazione eziologica fra l’uso di marijuana e sviluppo di una psicosi cronica. Rimane un problema controverso dall’esame di questa letteratura se veramente si possa identificare una sindrome delirante indotta da cannabis in individui precedentemente asintomatici (11, 19, 57).

La psicosi da uso di cannabinoidi � stata descritta ad esordio acuto della fenomenica psicopatologica e a risoluzione dei sintomi entro pochi giorni (81).

Altri studi descrivono la comparsa dei sintomi dopo mesi o anni di uso di cannabis o anche a distanza dell’interruzione della assunzione (26, 65, 92).

Si potrebbe ritenere che la comparsa di un quadro psicotico sia un evento del tutto naturale e la storia di abuso di cannabinoidi sia solo una coincidenza. A questo proposito � stato ipotizzato che vi sia solo una debole relazione fra le due entit� (34).

Cinque studi descrivono la ricorrenza di sintomi psicotici in gruppi di pazienti con una storia di abuso, e tale ricorrenza � evocata dalla contemporanea ripresa della condotta d’abuso. Quest’ultima considerazione pone in una stretta relazione di tipo causa-effetto la assunzione di derivati della cannabis e lo sviluppo di una sintomatologia psicotica ad insorgenza acuta (12, 25, 65, 85, 92).

Ulteriori studi longitudinali sono, tuttavia, necessari per stabilire la relazione fra uso/abuso di prodotti derivati della cannabis e l’insorgenza di quadri psicotici cronici (85). Tuttavia, non si pu� non rimarcare che la frequenza dell’uso della sostanza in pazienti con disturbi psichici sia cos� elevata da meritare ancora oggi la massima attenzione (52), poich� la marijuana � in grado di indurre molti stati psicopatologici (58). Non sorprende che i derivati della cannabis possano esacerbare disturbi psichici gi� presenti, cos� come � ampiamente dimostrato che gli effetti dannosi si vedano benissimo nei pazienti schizofrenici che nonostante ci� continuano ad “automedicarsi” con prodotti della cannabis (61). A questo proposito � stato dimostrato che i sintomi in questi pazienti abusatori peggiorano, pur essendo mantenuti adeguati livelli di terapia neurolettica (61).

Nonostante sia stato anche affermato che l’uso di marijuana possa costituire un fattore causale nello sviluppo di una psicosi (3, 61), sull’altro fronte permane lo scetticismo riguardo a questa affermazione, anche in considerazione del fatto che questo rischio �, comunque, relativamente piccolo rispetto all’enorme numero di persone che assumono queste sostanze.

In alternativa l’uso delle sostanze potrebbe essere ritenuto fattore etiologico almeno in un sottogruppo di pazienti affetti da un disturbo psicotico.

La convinzione che le sostanze di abuso possano essere solo indirettamente correlate allo sviluppo di un disturbo psicotico cronico � ripresa dalla mancanza di una categoria di psicosi indotte da sostanze sia nel DSM-III R (1) che nel DSM-IV (2), con la sola eccezione della allucinosi alcolica.

Il DSM-IV raccomanda tests urinari e tossicologici nell’indagare circa un recente uso di sostanze per differenziare il Substance-Induced Psychotic Disorder (SIPD) dal Primary Psychotic Disorder (PPD). In particolare il criterio B1 del SIPD richiede che i sintomi si sviluppino durante o entro un mese dalla intossicazione o dalla sospensione dell’uso/abuso. Inoltre, nel DSM-IV, sotto la voce Disturbo da Uso di Sostanze, il termine persistente � usato per la demenza o il disturbo amnestico, ma non per lo psicotico, n� per il disturbo dell’umore, n� per il disturbo d’ansia.

� altres� stabilito che, se i sintomi psicotici persistono per oltre sei settimane dalla sospensione dell’uso/abuso, tali sintomi non possono essere pi� correlati all’uso delle sostanze, non essendo possibile valutare quanto grande sia stato l’abuso n� per quanto tempo si sia protratto (37). Il DSM-IV Sourcebook riconosce la difficolt� nel differenziare il SIPD dal PPD, e suggerisce che quando una psicosi si sviluppa nel corso di un uso/abuso deve persistere per sei o pi� mesi (drug free) per indicare un disturbo psicotico indipendente (76).

Amfetamine e psicosi

Molti lavori trattano della possibile relazione tra l’uso di amfetamine e lo sviluppo di un disturbo psicotico.

Gi� nel pionieristico lavoro sulla psicosi amfetaminica di Connell, pazienti che avevano sviluppato una psicosi dopo uso di amfetamine (n = 36) svilupparono un quadro psicotico che si protrasse per oltre due mesi dalla sospensione dell’assunzione della sostanza (n = 6); in alcuni pazienti (n = 3) la sintomatologia psicotica si cronicizz� (27). Altri autori hanno notato che pazienti psicotici abusatori di amfetamine non mostravano psicopatologia precedente l’addiction per queste sostanze (24). La psicosi indotta da amfetamine spesso si sviluppa in soggetti che non avevano nessun disturbo psicotico prima dell’abuso e che continuano a presentare una sintomatologia psicotica molti mesi dopo aver cessato l’abuso (10). Il 10% degli abusers sviluppa un quadro psicotico cronico che dura pi� di sei mesi dopo la sospensione dell’uso (72). Questi pazienti possono sviluppare un quadro psicotico acuto di tipo paranoideo dopo un lungo periodo di astensione dalle amfetamine, anche per dosi minime, anche per una singola dose di amfetamina. Qualcuno mostra una recidiva psicotica anche senza il riutilizzo di amfetamine (73). Pazienti che hanno fatto un uso continuo di queste sostanze sviluppano una condizione allucinatoria paranoidea accompagnata da persistenti alterazioni della personalit�. Tale sintomatologia ricorre con l’assunzione di minime dosi di amfetamine o minime quantit� di alcool (59, 96). Gli effetti psicotizzanti degli stimolanti possono, dunque, mantenersi a lungo, anche dopo che il paziente ne ha cessato l’uso (90).

Pazienti psicotici cronici “post-amfetamine” presentano un minor numero di sintomi negativi, come misurato dalla Scale Assessment of Negative Symptoms; questi pazienti non dovrebbero essere classificati come schizofrenici; il termine di psicosi residua sarebbe pi� appropriato (87).

Cocaina e psicosi

Con l’uso cronico di cocaina si sviluppa una sindrome caratterizzata da insonnia, deliri penosi ed apatia. Questa fase ricorre nel periodo di transizione fra la iniziale euforia e la psicosi paranoidea. Quando la psicosi paranoidea indotta da cocaina si � sviluppata, questa � del tutto indistinguibile dalla variet� paranoide della schizofrenia. Generalmente con l’astensione dalla sostanza i fenomeni allucinatori scompaiono, ma i deliri possono persistere (66). Nei forti abusatori di cocaina, la transitoria esperienza di paranoia rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di psicosi, ma secondo alcuni autori lo sviluppo di una psicosi indotta da cocaina sembra essere rara (71). Rounsaville e Coll. (70) hanno trovato che solo 4 di 298 abusatori cronici di cocaina hanno avuto diagnosi di schizofrenia o disturbo schizoaffettivo.

In uno studio di follow-up di 6 anni � stato riportato che l’uso cronico di stimolanti porta allo sviluppo di un disturbo psicotico che non � secondario alla intossicazione acuta. Paragonando i cocainomani agli eroinomani, � stato possibile evidenziare come un numero significativo di pazienti, che usava narcotici, avesse sviluppato una seria depressione, ma nessuno un disturbo psicotico simile a quello del gruppo che invece abusava di stimolanti (55).

Allucinogeni e psicosi

L’esordio acuto e il follow-up di pazienti con psicosi indotta da fenciclidina (PCP) sono stati descritti in pazienti che non avevano una storia di sintomi prodromici psicotici. La durata degli episodi � in genere di circa un mese, ma sono stati osservati sintomi psicotici ancora dopo 6 mesi di ospedalizzazione. Spesso il trattamento con neurolettici deve protrarsi per anni, e dal punto di vista nosografico si pu� parlare di una forma indifferenziata o residua di schizofrenia (95).

Nella cosiddetta “psicosi prolungata da PCP”, gli episodi possono durare da una a 4 settimane e possono ricomparire entro un anno come accade per gli episodi simil-schizofrenici non associati all’uso di PCP. Tali quadri sono spesso associati a comportamenti violenti o bizzarri e richiedono l’ospedalizzazione ed il trattamento con neurolettici (30).

Anche l’uso protratto di dietilamide dell’acido lisergico (LSD) o di composti simili � considerato un fattore importante, se non decisivo, nella genesi di psicosi croniche (32). Uno stato allucinatorio cronico pu� svilupparsi dopo un cospicuo e prolungato uso di allucinogeni in combinazione con altre sostanze. In questi pazienti si hanno fenomeni psicosensoriali che ricorrono poi spontaneamente o con occasionale uso di marijuana (29). In genere questi pazienti sono refrattari al trattamento neurolettico, ma rispondono al trattamento con carbamazepina (74).

Studiando l’uso di allucinogeni fra pazienti schizofrenici, � possibile constatare come pi� della met� di questi pazienti abbia abusato di tali sostanze prima dell’esordio del quadro psicopatologico, e come nessuno abbia usato un solo tipo di sostanza; si tratta, in genere, di poliabusatori. Questo reperto fa pensare che almeno una parte di questi pazienti sia affetta da una SIPD piuttosto che da una PPD (18).

Lo sviluppo di una psicosi cronica da LSD ha una genesi multifattoriale e i fattori premorbosi, come la storia familiare e le caratteristiche di personalit�, cos� come l’esposizione ad una moltitudine di sostanze, giocano un ruolo importante (80). Nel follow-up di pazienti affetti da psicosi da LSD � stato trovato che i migliori predittori di un cattivo decorso sono il rallentamento motorio, l’appiattimento affettivo e l’ideazione suicidiaria (13). Queste osservazioni, abbinate con il riscontro di una buona risposta al carbonato di litio e alla terapia elettroconvulsivante in pazienti con psicosi da LSD, suggeriscono che lo sviluppo di una psicosi protratta o ricorrente dopo uso di LSD possa essere messo in relazione ad una vulnerabilit� a sviluppare psicosi con le caratteristiche di una psicosi affettiva (39, 56). Tuttavia sono state riportate gravi e prolungate reazioni alla LSD in soggetti compensati da un punto di vista psichico (36).

Paragonando pazienti abusatori di LSD con disturbi psicotici (reperto di sintomi psicotici comparsi dopo assunzione di LSD e che persistevano per almeno due settimane) con pazienti schizofrenici, la prevalenza di storia di alcolismo fra i genitori di questi pazienti � maggiore di quella del gruppo di controllo degli schizofrenici e di quella della popolazione generale. Nel tempo il quadro clinico � indistinguibile dalla schizofrenia (96).

Infine, in uno studio volto a verificare la possibilit� che l’uso di allucinogeni possa aumentare l’incidenza di nuovi casi di psicosi schizofreniforme, � stata studiata l’incidenza di disturbi psicotici negli ospedali dello Stato del Connecticut dal 1967 al 1979, per valutare se tale incidenza avesse subito delle variazioni nel periodo della massima diffusione delle sostanze allucinogene fra la popolazione generale. Nel 1970 la categoria “Schizofrenia e disturbi paranoidei” era circa il 10% di tutte le ammissioni. Questa diagnosi � rimasta costante per diversi anni. Dal 1973 la percentuale � aumentata, raggiungendo il 24% delle ammissioni nel 1979, ed � rimasta poi intorno al 20%. I dati dimostrerebbero che questo aumento � da considerarsi et�-correlato, restando limitato a pazienti psicotici di et� compresa tra i 15 e i 34 anni, suggerendo che l’uso degli allucinogeni ha contribuito a nuovi casi di quadri psicotici (15).

Solventi e Psicosi

I solventi sono un’altra classe di sostanze di abuso di cui � stata ipotizzata la capacit� di indurre un disturbo psicotico cronico. Psicosi paranoidee protratte sono state descritte in 14 su 18 casi di abusatori di solventi con necessit� di trattamenti prolungati con neurolettici (20). � stato anche descritto un caso di psicosi schizofreniforme irreversibile associata alla prolungata esposizione a toluene (33).

Gli aspetti psichiatrici premorbosi giocano un ruolo importante nello sviluppo di sequele psichiatriche conseguenti l’uso di sostanze volatili. Solo una piccola proporzione di alterazioni neuropsichiche � riconducibile a questa pratica d’abuso (68).

Metilendiossimetamfetamina (MDMA) e psicosi

Evidenze aneddotiche riportano psicosi indotte da “estasi” (62). Questa sostanza svolgerebbe un effetto precipitante di varie sindromi psichiatriche, dalla psicosi paranoidea al disturbo schizoaffettivo e al DOC (22). In un caso non vi era storia alcuna di psicosi prima dell’uso della MDMA, n� vi era storia di psicosi fra i familiari di primo e di secondo grado (75). Di due casi con significativi disturbi psichiatrici associati ad assunzione di MDMA, uno presentava una breve psicosi paranoidea, che si � nuovamente ripresentata dopo l’assunzione di una ulteriore dose di sostanza (77). In un caso di psicosi paranoidea in un giovane diciassettenne, l’assunzione di MDMA si era protratta per cinque mesi (42). Somministrando un analogo dell’ecstasy, la 3-4-metilendiossietamfetamina (MDE), nota come “Eve”, a 14 volontari sani, uno dei soggetti ha sviluppato una psicosi tossica (38). Otto pazienti su 13, nei quali l’uso di MDMA rappresentava un aspetto preminente, hanno presentato un quadro psicotico, 2 fenomeni psicosensoriali visivi, un paziente era affetto da disturbo di panico, uno da episodio depressivo. Infine, un caso presentava fenomeni di depersonalizzazione e derealizzazione. I quadri psicotici erano del tutto simili a quelli di pazienti psicotici con nessuna storia di uso di sostanza utilizzati come gruppo di controllo (54).

Poliabuso di sostanze e Psicosi

Pochi studi hanno valutato gli effetti psicopatogenetici del poliabuso di sostanze. In generale nei campioni studiati, sebbene si tratti di poliabusatori, i pazienti di solito hanno una sostanza che preferiscono. Tuttavia gli effetti psicotomimetici di diverse sostanze possono sommarsi (6).

In 100 giovani adulti poliabusatori, ammessi in una unit� psichiatrica, per lungo degenti a seguito di svariati disturbi psicotici, la diagnosi pi� usata era quella di schizofrenia (23).

Considerando il quadro clinico, la storia familiare e l’abuso di sostanze, pazienti con episodi psicotici brevi ricordano pi� da vicino i pazienti poliabusatori senza sintomi psicotici, mentre i pazienti con lunghi episodi psicotici sono pi� simili ai pazienti con schizofrenia atipica (88).

In due casi di psicosi conseguenti al poliabuso di sostanze, i primi episodi psicotici avvenivano nel contesto dell’uso di sostanze particolari (LSD in una caso e cannabis nell’altro). Tuttavia, entrambi i pazienti andavano incontro ad una fase psicotica acuta anche senza la presenza di metaboliti urinari di sostanze di abuso e negando l’uso recente di sostanze (16).

Substance induced psychotic disorders vs Primary psychotic disorders

Rimane un dilemma poter distinguere tra la SIPD, ovvero il disturbo psicotico indotto da sostanze di abuso, e la PPD, il disturbo psicotico primario. Sono infatti pochi gli studi che paragonano pazienti psicotici cronici con un chiaro esordio del quadro psicopatologico, che segue il periodo di abuso, a pazienti psicotici cronici senza storia di abuso di sostanze.

Quando la psicosi si presenta con molti anni di anticipo nei pazienti schizofrenici il cui abuso sottende la comparsa dei sintomi psicotici; quando i pazienti abusatori hanno una migliore condizione di personalit� premorbosa paragonata a quella dei pazienti non abusatori; quando la prevalenza di storia familiare di schizofrenia non differisce fra questi due gruppi, si � portati a pensare che l’abuso di sostanze possa svolgere un ruolo precipitante nella comparsa della schizofrenia (9, 18, 26). Altri autori non hanno trovato una differenza di et� nell’esordio di questi sintomi, ma hanno dimostrato una prevalenza nel sesso maschile ed una pi� breve ospedalizzazione per il gruppo di abusatori (9, 14). Anche per il reperto della personalit� premorbosa non vi � completo accordo: al contrario � stato riscontrato che il deteriorarsi della condizione sociale precede l’uso delle sostanze, che a sua volta precede l’esordio della sintomatologia psicotica (26). A volte i pazienti con storia di abuso hanno punteggi pi� alti nei disturbi del pensiero e maggior presenza di sintomi positivi rispetto ai pazienti che non avevano una storia di abuso (26).

Paragonando pazienti con psicosi da LSD e pazienti schizofrenici con 3-5 anni di follow-up, � stata dimostrata una significativa presenza di alcolismo nella storia familiare del gruppo di pazienti con psicosi da LSD. Tali pazienti avevano anche migliori condizioni premorbose. Il decorso della malattia negli anni del successivo follow-up non differiva fra i due gruppi (91). � stata evidenziata una correlazione inversa fra l’entit� dell’abuso ed il numero dei familiari di primo grado ricoverati per motivi psichiatrici (14).

Paragonando un gruppo di pazienti psicotici cronici con abuso di cannabis con un gruppo di pazienti schizofrenici, l’abuso di cannabis ricorreva almeno un anno prima della comparsa dei sintomi psicotici. I pazienti che abusavano di cannabis erano relativamente pi� giovani al momento del loro ricovero ed erano prevalentemente maschi. In questo gruppo le ricadute erano pi� precoci (47), inoltre nel follow-up successivo di 15 anni � stato dimostrato che i pazienti che abusavano di cannabis presentavano un quadro di deterioramento psichico con la pi� precoce comparsa di sintomi psicotici (8).

Vi sarebbe anche una diversa risposta al trattamento neurolettico nel SIPD rispetto al PPD. I pazienti che hanno abusato di sostanze sarebbero pi� refrattari a questo tipo di trattamento (17).

Sebbene un numero elevato di sostanze di abuso sia stato usato per sviluppare modelli animali di schizofrenia, il ritenere che queste sostanze possano causare sindromi croniche simil-schizofreniche non �, come abbiamo visto, accettato universalmente (41). Vi sono comunque in letteratura riscontri concernenti la possibilit� che psicostimolanti, allucinogeni etc. possano causare uno stato di psicosi cronica o comunque accrescere la possibilit� di sviluppare un simile quadro clinico (93).

La percentuale di abuso e di dipendenza da sostanze fra gli schizofrenici, stimata al 47%, deve, in ogni modo, essere considerata elevata (67).

Sulla base della letteratura fino ad ora esaminata non si pu� dare risposta alla domanda se una psicosi indotta da sostanze possa diventare una entit� autonoma o richieda l’uso continuato della sostanza. Non ci sono studi di follow-up che assicurino adeguatamente la astinenza durante il periodo stesso, anche per la difficolt� nel trattamento a lungo termine di pazienti con una diagnosi di psicosi in comorbidit� con una diagnosi di disturbo da uso di sostanze.

Ipotesi di Post

Tornano allora alla mente le considerazioni di Post del suo lavoro del 1975 (66): “asserire che una droga possa indurre uno stato di psicosi cronica non � incompatibile con la considerazione che una predisposizione genetico-biologica debba essere presente affinch� un individuo possa sviluppare un simile quadro. Ci� non vuol dire che questi pazienti avrebbero comunque sviluppato tale quadro. Sembra verosimile un modello di diatesi-esposizione. Da una parte l’esposizione a forti dosi di sostanze pu� causare l’insorgere di una psicosi in un individuo altrimenti non suscettibile; dall’altra parte minime dosi possono contribuire a precipitare un disturbo in un soggetto geneticamente e biologicamente predisposto. Gli effetti acuti possono essere dose-correlati. Gli effetti cronici sembrano dipendere da fattori di rischio identificati come dose di sostanza, cronicit� dell’uso e carico genetico del soggetto. Peraltro, l’estrema variabilit� con cui questi pazienti sviluppano una sintomatologia psicotica suggerisce che debbano entrare in gioco altri fattori, per adesso non identificati, capaci di svolgere un ruolo determinante”.

Ipotizzare un fattore favorente-predisponente � lecito, anche considerando che solo una piccola percentuale di soggetti che abusano di sostanze sviluppa una tale complicanza. Non sembra che una storia familiare di psicosi o la presenza di elementi di personalit� premorbosa, come il disturbo schizotipico di personalit�, siano elementi necessari per lo sviluppo di un quadro psicotico in un soggetto che abusa di sostanze. La elevata prevalenza di problemi neurocomportamentali, precedenti l’addiction e il quadro psicotico, suggerisce un ruolo determinante della disfunzione cerebrale nello sviluppo della SIPD (63).

Ipotesi di Connell

La classificazione psichiatrica riflette la forte influenza del pionieristico lavoro di Connell del 1958 (27). La psicosi amfetaminica, secondo Connell, deriva dalla azione psicotogenica delle amfetamine e non si prolunga mai dopo l’eliminazione del farmaco. L’Autore suggerisce che, se la sintomatologia psicotica persiste per un lungo periodo dopo la sospensione dell’uso della sostanza, deve esistere nel paziente una paranoia latente.

Ipotesi di Sato

Dall’altra parte c’� il modello degli Autori giapponesi, i quali sostengono che la sintomatologia psicotica si sviluppi sulla base di un danno cerebrale indotto dalle amfetamine (72). I lavori inerenti tale ipotesi sono gi� stati citati e riassunti nel precedente paragrafo “amfetamine e psicosi”.

Prospettive recenti

La gi� citata scarsa disponibilit� di letteratura che paragona la SIPD con la PPD o la schizofrenia non permette di dirimere se questi due disturbi siano veramente distinti. Winokur (94) ha proposto sette dimensioni generali che possono essere usate per stabilire una validit� diagnostica. Queste dimensioni sono la obiettivit� clinica, l’epidemiologia, la personalit� premorbosa, il decorso, la storia familiare, i reperti di laboratorio e la risposta al trattamento.

Gli studi mostrano un significativo numero di differenze in queste variabili. L’et� pi� giovane e la comparsa di psicosi, la predominanza del sesso maschile, la storia familiare di abuso di sostanze sono i reperti pi� consistenti (28).

La letteratura indica che il poliabuso � la regola nella maggioranza dei pazienti schizofrenici abusatori di sostanze (18). � impossibile individuare quale sostanza sia la responsabile eventuale della psicosi. La maggioranza di queste sostanze aumenta in maniera significativa l’attivit� dopaminergica (15).

Non resta che suggerire la necessit� di raccogliere un grosso campione attraverso una studio multicentrico longitudinale di pazienti con storia d’abuso, verso pazienti schizofrenici senza storia di abuso di sostanze. In questi studi dovrebbero essere chiaramente accertate la relazione temporale tra l’uso di sostanze e la comparsa di sintomi psicotici, la quantit� e la frequenza delle assunzioni, la personalit� premorbosa e la storia familiare, sia dei poliabusatori che degli psicotici. Simili studi dovrebbero portare significativi progressi nella comprensione delle relazioni fra l’abuso di sostanze e la comparsa di sindromi psichiatriche croniche (89).

Contributo personale

A quanto sopra discusso si prestano anche le nostre osservazioni su 111 pazienti psicotici cronici ricoverati per un episodio psicotico acuto presso il reparto maschile della U.O. di Psichiatria Universitaria dell’Ospedale “Santa Chiara” dell’Universit� di Pisa (46). I pazienti erano per lo pi� giovani, celibi, con il titolo di scuola media inferiore, disoccupati, pensionati di invalidit� od operai provenienti da famiglie con madri casalinghe e padri operai ed impiegati; di condizioni economiche sufficienti, ma anche discrete, viventi nella quasi totalit� in famiglia. I pazienti provenivano per lo pi� da capoluoghi di provincia del Centro dell’Italia, con lo stesso tipo di residenza geografica ed ambientale. La diagnosi maggiormente rappresentata era quella di Disturbo Bipolare I, episodio misto grave con sintomi psicotici (pi� del 50%), seguita da quella di Disturbo Bipolare I in fase maniacale. Dopo queste, la diagnosi pi� rappresentata era quella di Disturbo Schizoaffettivo.

66 pazienti (59%) possono essere considerati affetti da un disturbo correlato all’uso di sostanze life-time. Tutti avevano abusato di sostanze o in stretta relazione temporale con l’insorgenza del disturbo psicotico o per un periodo continuativo fino all’esordio del quadro psicopatologico. Tutti i soggetti avevano usato cannabinoidi prima del primo episodio. Seconda sostanza di abuso era l’alcool, seguito da MDMA, eroina e cocaina. La tendenza al poliabuso, indagata al momento dell’episodio indice, era presente in 21/66 pz (18,3%). Le combinazioni privilegiate erano THC-alcool (11 pz), THC-MDMA (6 pz), THC-eroina (5 pz), THC-alcool-MDMA (7 pz), THC-eroina-alcool-MDMA (5 pz).

Questi pazienti sono stati indagati per mezzo della Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) (64) e della “Overt Aggression Scale” (82) e confrontati con i pazienti non abusatori.

Per quanto riguarda i raggruppamenti diagnostici considerati (Tab. I), la cluster affettiva � maggiormente rappresentata nei soggetti abusatori, mentre quella schizofrenica lo � di pi� nei pazienti non abusatori.

I sintomi tendono ad essere pi� elevati nei non abusatori. Il quadro clinico non � tuttavia distinguibile. Solo l’insensibilit� affettiva differisce fra non abusatori ed abusatori. I non abusatori presentano, in accordo alla prevalenza di diagnosi schizofreniche, maggiore insensibilit� affettiva. L’aggressivit� � significativamente maggiore nei pazienti che hanno abusato di sostanze. Si tratta soprattutto dell’aggressivit� clastica e rivolta verso gli altri. Il quadro clinico dei soggetti abusatori sarebbe dunque caratterizzato da minore insensibilit� affettiva, maggiore aggressivit� pantoclastica ed eterodiretta.

I lavori presenti nella letteratura internazionale sono per lo pi� incentrati sulla capacit� da parte di singole sostanze di abuso di evocare un disturbo psicotico e cercano di mettere in luce sintomi psicopatologici caratteristici per la psicosi indotta da un determinato tipo di sostanze. Sono per lo pi� lavori eseguiti su casistiche ridotte, data la difficolt� di reperire pazienti che abusano di una sola sostanza. Il poliabuso � la regola (15, 16, 18, 23, 67, 88). In accordo con queste osservazioni solo 20 dei 66 soggetti inseriti nel nostro studio mostrano un uso life-time solo di cannabinoidi. Gli studi che hanno confrontato i quadri clinici di pazienti psicotici con e senza abuso di sostanze sono relativamente poco numerosi (9, 18, 23, 26, 47, 67). Il dato di una minore durata dell’ospedalizzazione � in accordo con quanto osservato in letteratura (9). Non vengono confermati dalle nostre osservazioni l’et� di esordio della psicosi pi� precoce e punteggi alla BPRS pi� elevati nei pazienti abusatori (26). La maggiore presenza di sintomi positivi fra gli abusatori (26) � invece confermata. I nostri pazienti non abusatori mostrano una maggiore insensibilit� affettiva in accordo col fatto che questo gruppo � prevalentemente costituito da soggetti con diagnosi dello spettro schizofrenico.

La nostra osservazione riguardo all’aggressivit� clastica e fisica eterodiretta nei pazienti abusatori conferma molteplici lavori (12, 21, 30, 69, 79, 85), mentre il dato riportato in letteratura di una maggiore presenza di bizzarrie comportamentali non viene confermato (30, 85). Riguardo a questi elementi ed alla comorbidit� � interessante il confronto con i dati di Thacore e Shukla (85). Vi � una perfetta sovrapposizione nel ritrovare un maggior grado di violenza fra i pazienti con psicosi da cannabis (nei confronti di pazienti con schizofrenia paranoidea), un appiattimento affettivo maggiore nei pazienti schizofrenici ed infine la presenza di disturbi d’ansia (da noi ritrovati nel secondo e terzo livello di comorbidit�) solo nel gruppo degli abusatori.

Nella nostra esperienza il quadro clinico degli psicotici abusatori non � sostanzialmente diverso da quello dei non abusatori; si rileva soltanto una maggiore insensibilit� affettiva nei non abusatori e una maggiore aggressivit� negli abusatori. Se ci riferiamo ai cannabinoidi, dunque, al di l� della reale colpa di queste sostanze nell’indurre quadri psicotici (per altro rari rispetto al diffuso consumo nella popolazione giovanile), quando questi si verificano si esprimono nei pazienti con comorbidit� per disturbi affettivi con quadri bipolari di tipo misto caratterizzati da minore insensibilit� affettiva e aggressivit�.

Caso clinico

A.A. � un paziente di 31 anni al secondo ricovero in ambiente specialistico. Nato a termine della prima gravidanza con parto eutocico, primi atti fisiologici e sviluppo psicosomatico nella norma. Ha conseguito regolarmente la licenza media inferiore ed ha frequentato fino al terzo anno l’istituto di Ragioneria. Ha prestato Servizio Militare di Leva e successivamente ha svolto vari lavori. Da diversi anni lavora come operaio presso un’industria dolciaria. Presenta familiarit� di 1� grado positiva in linea materna per Disturbo dell’Umore di tipo Bipolare. Dall’anamnesi non emergono criteri per poter definire un temperamento, comunque si tratta di un giovane dinamico, estroverso, con buone capacit� relazionali ed un discreto funzionamento in ambito socio-lavorativo. Fuma circa 30 sigarette al giorno, in rarissime occasioni ha fatto uso di cannabinoidi. Il paziente ha goduto di buona salute fino all’et� di 26 anni, allorch� si � recato con un gruppo di amici in Marocco per un breve periodo di vacanza. Durante questo periodo ha abusato di hashish fumando fino a 10-12 spinelli al giorno sentendosi “euforico e pieno di energie”. Gi� durante il viaggio di ritorno in Italia ha presentato una sintomatologia caratterizzata da flessione del tono dell’umore, astenia, abulia, crisi di pianto, riduzione degli interessi, sentimenti di autosvalutazione ed insonnia. Tale sintomatologia si accompagnava alla presenza di idee di contrasto, tematiche di autoriferimento ed interpretativit�, con sintomi di aumento della permeabilit� dell’Io, quali furto e trasmissione del pensiero. In particolare, il paziente era angosciato dall’idea di essersi denudato in pubblico o di potersi denudare in pubblico da un momento all’altro, e questo suo pensiero poteva essere captato dagli altri che gi� sapevano che lui si sarebbe spogliato di fronte a loro. Il quadro si � poi complicato con l’abuso di alcolici e superalcolici a scopo autoterapeutico. Il peggioramento del quadro clinico con la comparsa di ideazione autolesiva, ha reso necessario il primo ricovero due anni pi� tardi. Trattato, in quella occasione, con neurolettici ad azione pronta ha presentato una remissione parziale della sintomatologia per un periodo di alcuni mesi; sono poi seguite oscillazioni del tono dell’umore a carattere subclinico. Dal settembre 1995 � seguito presso l’ambulatorio della Clinica Psichiatrica dell’Universit� di Pisa con una terapia a base di regolatori del tono dell’umore (carbamazepina e sali di litio), antidepressivi serotoninergici e modeste dosi di neurolettico incisivo; l’insorgere di propositi autolesivi ha reso per� necessario il ricovero in reparto. Durante i 32 giorni di degenza ha proseguito il trattamento psicofarmacologico con l’inserimento di un neurolettico atipico (risperidone) ed un ciclo di terapia elettroconvulsivante di 8 applicazioni. Alla dimissione � stata prescritta la seguente terapia: carbamazepina 800 mg/die, litio carbonato 900 mg/die, fluvoxamina 200 mg/die e risperidone 4,5 mg/die. Il paziente � stato dimesso con diagnosi di Disturbo Bipolare tipo I, stato misto grave con sintomi psicotici. Successivamente � stato seguito presso l’ambulatorio della Clinica. Attualmente la terapia psicofarmacologica neurolettica � notevolmente ridotta rispetto alla dimissione. In questo periodo il paziente ha sempre lavorato ed ha instaurato una relazione sentimentale. Meno aderente all’ideazione precedentemente descritta, il nucleo sintomatologico rimane tuttavia presente con un tono dell’umore che pu� essere definito “in asse”. Il paziente � andato incontro ad un aumento ponderale di oltre 30 kg, permane il tabagismo, non vi � nessuna spinta verso le sostanze di abuso. Infine l’insight � buono e la compliance ottima. Il paziente, ad eccezione del periodo di 10 giorni trascorso in vacanza in Marocco, come si � detto in rarissime occasioni aveva usato derivati della cannabis e dopo l’esordio del quadro clinico non ne ha fatto pi� uso.

Tab. I.
Raggruppamenti diagnostici in 111 pz maschi ricoverati consecutivamente per un episodio psicotico dal settembre ’95 al settembre ’96.
Diagnostic grouping of 111 consecutive male patients hospitalised for psychotic episode from September 1995 to September 1996.

1) American Psychiatric Association.
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3d ed. Revised (DSM-III-R).
Washington DC: A.P.A. 1987.

2) American Psychiatric Association.
DSM-IV. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.
4th ed. Washington: A.P.A. 1994.

3) Allebeck P.
Schizophrenia and cannabis: cause-effect relationship.
In: Nahas GG, Latour C, eds. Cannabis: physiopathology, epidemiology, detection. Boca Raton, Florida: CRC Press 1993:113-117.

4) Allebeck P, Adamson C, Engstrom A.
Cannabis and schizophrenia: a longitudinal study of cases treated in Stockolm Country.
Acta Psychiatrica Scandinavica 1993;88:21-24.

5) Altman H, Evenson RC.
Marijuana use and subsequent psychiatric symptoms: a replication.
Comprehensive Psychiatry 1973;14:415-420.

6) Ando K, Hironaka N, Yanagita T.
Psychotic manifestations in amphetamine abuse: experimental study on the mechanism of psychotic recurrence.
Psychopharmacology Bullettin 1986;22:763-767.

7) Andreasson S, Allebeck P, Engstrom A, Rydberg U.
Cannabis and schizophrenia.
Lancet 1987;2:1483-1485.

8) Andreasson S, Allebeck P, Ryberg U.
Schizophrenia in users and nonusers of cannabis: a longitudinal study in Stockholm Country.
Acta Psychiatrica Scandinavica 1989;79:505-510.

9) Arndt S, Tyrrel G, Flaum M, Andreasen NC.
Comorbidity of substance abuse and schizophrenia: the role of pre-morbid adjustment.
Psychological Medicine 1992;22:379-388.

10) Bell DS.
Comparison of amphetamine psychosis and schizophrenia.
British Journal of Psychiatry 1965;3:701-706.

11) Benabud A.
Psychopathological aspects of the cannabis situation in Morocco: statistical data for 1956.
Bulletin on Narcotics 1956;9:2-5.

12) Bernhardson G, Gunne LM.
Forty-six cases of psychosis in cannabis abusers.
International Journal of Addictions 1972;7:9-16.

13) Bowers MB.
Psychoses precipitated by psychotomimetics drugs.
Archives of General Psychiatry 1977;34:832-835.

14) Bowers MB, Swigar ME.
Vulnerability to psychosis associated with hallucinogen use.
Psyhiatric Research 1983;9:91-97.

15) Bowers MBJ.
The role of drugs in the production of schizophreniform psychoses and related disorders.
Linptom MA, Di Mascio A, Killam KF Eds., Psychopharmacology: A generation of Progress.
New York: Raven 1978:819-823.

16) Bowers MBJ, Iminowica R, Druss B, Mazure CH.
Autonomous psychosis following psychotogenic substance abuse.
Biological Psychiatry 1995;37:136-137.

17) Bowers MBJ, Mazure CM, Nelson JC, Jatlow PI.
Psychotogenic drug use and neuroleptic response.
Schizophrenia Bullettin 1990;16:81-85.

18) Breakey WR, Goodell H, Lorenz PC, McHugh PR.
Hallucinogenic drugs as precipitants of schizophrenia.
Psychological Medicine 1974;4:255-261.

19) Bromberg W.
Marijuana: a psychiatric study.
Journal of American Medical Association 1993;4:836-847.

20) Byrne A, Kirby B, Zibin T, Ensmingers S.
Psychiatric and neurological effects of chronic solvent abuse.
Canadian Journal of Psychiatry 1991;36:735-738.

21) Carney MWP, Bacelle L.
Psychosis after cannabis abuse (letter).
British Medical Journal 1984;288:1047.

22) Cassidy G, Ballard CG.
Psychiatric sequelae of MDMA and related drugs.
Irish Journal of Psychological Medicine 1994;11:132-133.

23) Caton CLM, Gralnick A, Bender S, Simon R.
Young chronic patients and substance abuse.
Hospital and Community Psychiatry 1989;40:1037-1040.

24) Charles-Nicolas AJ.
La psychose cronique due � l’abus des amphetamines existe-elle?
Nouvelle Presse Medicale 1976;5:2447-2450.

25) Chopra GS, Smith JW.
Psychotic reactions following cannabis use in East Indians.
Archives of General Psychiatry 1974;30:24-27.

26) Cleghorn JM, Kaplan RD, Szechtmann B, Szechtmann H, Brown GM, Franco S.
Substance abuse and schizophrenia: effect on symptoms but not on neurocognitive function.
Journal of Clinical Psychiatry 1991;52:26-30.

27) Connell PH.
Amphetamine Psychosis.
In: Maudsley Monographs, n�5. New York: Oxford University Press 1958:15-36.

28) Cuffel BJ, Heithoff KA, Lawson W.
Correlates of patterns of substance abuse among patients with schizophrenia.
Hospital and Community Psychiatry 1993;44:247-251.

29) Davis BL.
The PCP epidemic: a critical review.
International Journal of Addictions 1982;17:1137-1155.

30) Fauman BJ, Fauman MA.
Phencyclidine psychosis occurring in the middle-aged man: report of a case (letter).
Illinois Medical Journal 1978;154:325.

31) Gersten SP.
Long-term adverse effects of brief marijuana usage.
Journal of Clinical Psychiatry 1980;41:60-61.

32) Glass GS, Bowers MB.
Chronic psychosis associated with long-term psychotomimetic drug abuse.
Archives of General Psychiatry 1970;23:97-103.

33) Goldbloom D, Chouinard G.
Schizophreniform psychosis associated with chronic industrial toluene exposure: case report.
Journal of Clinical Psychiatry 1985;46:350-351.

34) Grinspoon L, Bakalar JB.
Marijuana.
In: Lowinson JH, Ruiz P, Millman RB, eds. Substance Abuse: a Comprehensive Textbook.
Baltimore: Williams and Wilkins 1992:236-246.

35) Harding T, Knight F.
Marijuana-modified mania.
Archives of General Psychiatry 1973;29:635-637.

36) Hatrick JA, Dewhurst K.
Delayed psychosis due to LSD.
Lancet 1970;2:742-744.

37) Hein D.
Special considerations for dually diagnosed schizophrenics and their families.
In: Solomon J, Zimberg S, Schollar E, eds. Dual Diagnosis.
New York: Plenum 1993:193-214.

38) Hermle L, Spitzer M, Borchardt D, Kovar KA, Gouzoulis M.
Psychological effects of MDE in normal subjects: are entactogens a new class of psychoactive agents?
Neuropsychopharmacology 1993;8:171-176.

39) Horowitz HA.
The use of lithium in treatment of drug-induced psychotic reactions.
Diseases of the Nervous System 1975;36:159-163.

40) Imade AGT, Ebie JC.
A retrospective study of symptom patterns of cannabis-induced psychosis.
Acta Psychiatrica Scandinavica 1991;83:134-136.

41) Javitt DC.
Negative schizophrenic symptomatology and the PCP model of schizophrenia.
Hillside Journal of Clinical Psychiatry 1987;9:12-35.

42) Keenan E, Gervin M
Psychosis and recreational use of MDMA (ecstasy).
Irish Journal of Psychological Medicine 1993;10:162-163.

43) Keup W.
Psychotic symptoms due to cannabis abuse.
Diseases of the Nervous System 1970;31:119-126.

44) Knight F.
Role of cannabis in psychiatry disturbance.
Annals of the New York Academy of Science 1976;282:64-71.

45) Kolansky H, Moore WT.
Effects of marijuana on adolescents and young adults.
Journal of American Medical Association 1971;216:486-492.

46) Lazzeri AG.
Quadri psicotici dopo uso di sostanze. Caratteristiche clinico-anamnestiche. Tesi di Specializzazione in Psichiatria.
Pisa 1996/97.

47) Linszen DH, Dingemans PM, Lenior ME.
Cannabis abuse and the course of recent-onset schizophrenia disorders.
Archives of General Psychiatry 1994;51:273-279.

48) Maremmani I, De Petris PG, Lamanna F, Tagliamonte A.
Disturbi Correlati a Sostanze. Allucinogeni.
In: Cassano GB, Pancheri P, Pavan L, Pazzagli A, Ravizza L, Rossi R, Smeraldi E, Volterra V, eds. Trattato Italiano di Psichiatria. II ed. Milano: Masson 1999:1392-1398.

49) Maremmani I, Di Furia L, Schifano F.
Disturbi Correlati a Sostanze. Amfetamino (simili) e designer drugs.
In: Cassano GB, Pancheri P, Pavan L, Pazzagli A, Ravizza L, Rossi R, Smeraldi E, Volterra V, eds. Trattato Italiano di Psichiatria. II ed. Milano: Masson 1999:1407-1410.

50) Maremmani I, Marini G, Tagliamonte A, Lenzi A.
Disturbi Correlati a Sostanze. Cannabinoidi.
In: Cassano GB, Pancheri P, Pavan L, Pazzagli A, Ravizza L, Rossi R, Smeraldi E, Volterra V, eds. Trattato Italiano di Psichiatria. II ed. Milano: Masson 1999:1385-1391.

51) Maremmani I, Meloni D, Gambarana C, Tagliamonte A.
Disturbi Correlati a Sostanze. Cocaina.
In: Cassano GB, Pancheri P, Pavan L, Pazzagli A, Ravizza L, Rossi R, Smeraldi E, Volterra V, eds. Trattato Italiano di Psichiatria. II ed. Milano: Masson 1999:1378-1384.

52) Martin BR.
Marijuana.
In: Bloom FE, Kupfer DJ, eds. Psychopharmacology: the fourth generation of progress.
New York: Raven Press 1995:1757-1765.

53) Mathers DC, Ghodse AH, Caan AW, Scott SA.
Cannabis use in a large sample of acute psychiatric admissions.
British Journal of Addiction 1991;86:779-784.

54) McGuire PK, Cope H, Fahy TA.
Diversity of psychopathology associated with use of 3,4-Mmethylendioxymethamphetamine (ecstasy).
British Journal of Psychiatry 1994;165:391-395.

55) McLellan AT, Woody GE, O’Brien CP.
Development of psychiatric illness in drug abusers: Possible role of drug preference.
New England Journal of Medicine 1979;301:1310-1314.

56) Muller DJ.
ECT in LSD psychosis: a report of three cases.
American Journal of Psychiatry 1971;128:351-352.

57) Murphy ABM.
The cannabis habit: a review of the recent cannabis literature.
Addiction 1966;13:3-7.

58) Nahas G.
Historical outlook of the psychopatology of cannabis.
In: Nahas G, ed. Cannabis: Physiopathology, Epidemiology, Detection.
Boca Raton FL: CRC Press 1993:105-112.

59) Nakatani Y, Yoshizawa J, Yamada H, Iwanami A, Sakaguchi M, Katoh N.
Methamphetamine psychosis in Japan: a survey.
British Journal of Addiction 1989;84:1548-1549.

60) Negrete JC.
Psychiatric effects of cannabis use.
In: Fehr K, Kalant H, eds. Papers for the ARF/WHO Scientific Meeting. Toronto: ARF/WHO 1981:0.

61) Negrete JC.
Effects of cannabis on schizophrenia.
In: Nahas GG, Latour C, eds. Cannabis: Physiopathology, epidemiology, detection. Boca Raton Florida: CRC Press 1993:105-112.

62) Nunez-Dominguez LA.
Psychosis because of ecstasy.
Addiciones 1994;6:301-307.

63) Oepen G, Levy M, Saemann R, Harrington A, Handren M, Pinnone L, Pollen L, Ellison J, Boshes R.
A neuropsychological perspective on dual diagnosis.
Journal of Psychoactive Drugs 1993;25:129-133.

64) Overall JE, Gorham DR.
The Brief Psychiatric Rating Scale.
Psychological Reports 1962;10:799-812.

65) Palsson A, Thulin O, Tunving K.
Cannabis psychoses in South Sweden.
Acta Psychiatrica Scandinavica 1982;66:311-321.

66) Post R.
Cocaine Psychosis: a continuum model.
American Journal of Psychiatry 1975;132:225-230.

67) Regier DA, Farmer ME, Rae DS, Locke BZ, Keith SJ, Judd LL, Goodwin FK.
Comorbidity of mental disorders with alchool and other drug abuse.
Journal of the American Medical Association 1990;19:2511-2518.

68) Ron MA.
Volatile Substance Abuse: A review of possible long-term neurological, intellectual and psychiatric sequelae.
British Journal of Psychiatry 1986;148:235-246.

69) Rottanburg D, Robins AH, Oved B, Ben-Arie O, Teggin A, Elk R.
Cannabis-associated psychosis with hypomanic features.
Lancet 1982;18:1364-1366.

70) Rounsaville BJ, Anton SF, Carroll K, Budde D, Prusoff BA, Gawin F.
Psychiatric diagnosis of treatment seeking cocaine abusers.
Archives of General Psychiatry 1991;48:43-51.

71) Satel SL, Edell WS.
Cocaine-induced paranoia and psychosis proneness.
American Journal of Psychiatry 1991;148:1708-1711.

72) Sato M.
A lasting vulnerability to psychosis in patients with previous methamphetamine psychosis.
Annals of the New York Academy of Science 1986;472:160-170.

73) Sato M, Chen CC, Akiyama K, Otsuki S.
Acute exacerbation of paranoid psychotic state after long-term abstinence in patients with previous methamphetamine psychosis.
Biological Psychiatry 1983;18:429-440.

74) Scher M, Neppe V.
Carbamazepine adjunct for nonresposive psychosis with prior hallucinogenic abuse.
Journal of Nervous and Mental Disease 1991;177:755-757.

75) Schifano F.
Chronic atypical psychosis associated with MDMA (ecstasy) abuse (letter).
Lancet 1991;338:1335.

76) Schuckit MA.
The relationship between alcohol problems, substance abuse, and psychiatric syndromes. DSM-IV sourcebook, vol.1. Washington, DC: American Psychiatric Association 1994:15-36.

77) Series H, Boeles S
Psychiatric complications of “ecstasy” use.
Journal of Psychopharmacology 1994;8:60-61.

78) Sijuwola OA.
Comparative study of psychosis associated with cannabis.
West African Journal of Medicine 1986;5:271-276.

79) Spencer DJ.
Cannabis-induced psychosis.
International Journal of Addictions 1971;6:323-326.

80) Strassman RJ.
Adverse reactions to psychedelic drugs: a review of the literature.
Journal of Nervous and Mental Disease 1984;172:577-595.

81) Talbott JA, Teague JW.
Marijuana psychosis. Acute toxic psychosis associated with the use of cannabis derivatives.
Journal of the American Medical Association 1969;210:299-302.

82) Tardiff K.
Assesment & management of violent patient.
Washington: American Psychiatric Press 1989.

83) Tennant FS, Groesbeck CJ.
Psychiatric effects of hashish.
Archives of General Psychiatry 1972;27:133-136.

84) Thacore VR.
Bhang psychosis.
British Journal of Psychiatry 1973;123:225-229.

85) Thacore VR, Shukla SRP.
Cannabis psychosis and paranoid schizophrenia.
Archives of General Psychiatry 1976;33:383-386.

86) Thornicroft G.
Cannabis and psychosis: is there epidemiological evidence for an association?
British Journal of Psychiatry 1990;157:25-33.

87) Tomiyama G.
Chronic schizophrenia-like states in methamphetamine psychosis.
Japanese Journal of Psychiatry and Neurology 1990;44:531-539.

88) Tsuang M, Simpson J, Kronfol Z.
Subtypes of drug abuse with psychosis.
Archives of General Psychiatry 1982;39:141-147.

89) Turner WM, Tsuang MT.
Impact of substance abuse on the course and outcome of schizophrenia.
Schizophrenia Bullettin 1990;16:87-95.

90) Utena H.
Behavioral aberrations in methamphetamine intoxicated animals and chemical correlates in the brain.
In: Tokizanet T, Schade JP, eds. Progress in Brain Research, vol. 21B.
Amsterdam: Elsevier 1966:192-207.

91) Vardy M, Kay S.
LSD psychosis or LSD-induced schizophrenia?
Archives of General Psychiatry 1983;40:877-883.

92) Varma LP.
Cannabis psychosis.
Indian Journal of Psychiatry 1972;14:241-255.

93) Weller MP, Ang PC, Latimer-Sayer DI, Zachary L.
Drug abuse and mental illness (letter).
Lancet 1988;1:997.

94) Mania and depression: a classification of syndrome and disease.
Baltimore: Johns Hopkins University Press 1991.

95) Wright HH, Cole EA, Batey SR, Hanna K.
Phencyclidine-induced psychosis: eight-year follow-up of ten cases.
Southern Medical Journal 1988;81:565-567.

96) Yukitaki EA.
Amphetamine psychosis in Tokyo: its clinical features and social problems.
Folia Psychiatrica and Neurologica Japonica 1983;37:115-120.