Depressione e disturbi d’ansia nella malattia di Parkinson. Implicazioni cliniche e terapeutiche

L. Moretti, G. Perugi

Dipartimento di Psichiatria, Neurobiologia, Farmacologia e Biotecnologie, Sezione di Psichiatria, Università di Pisa

Parole chiave: Malattia di Parkinson • Depressione • Disturbi dell’umore • Disturbo d’ansia generalizzato • Fobia sociale • Disturbo di panico • Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) • Epidemiologia
Key words: Parkinson’s disease • Depression • Mood disorders • Generalized anxiety disorder • Social phobia • Panic disorder • Selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRI) • Epidemiology

Depressione e M. di Parkinson

Depressione e Demenza sono riconosciuti da tempo come i disturbi mentali più tipicamente associati alla Malattia di Parkinson (P). Alcune ricerche più recenti hanno evidenziato come anche i disturbi d’ansia siano molto frequenti. Spesso, ansia e depressione causano sofferenze, disagio ed invalidità maggiori rispetto a quelli causati dai disturbi più tipicamente neurologici e nella maggior parte dei casi richiedono interventi terapeutici specifici.

Per giustificare la prevalenza elevata di depressione (25-70%) e di disturbi d’ansia (10-40%) (1,2) nel P sono stati chiamati in causa sia fattori biologici che psicologici: questi quadri, infatti, possono essere messi in relazione oltre che a meccanismi neuropatologici specifici, anche alle reazioni psicologiche alla malattia neurologica ed alle sue conseguenze sul funzionamento sociale del paziente.

La diagnosi di depressione maggiore è basata sulla presenza di umore persistentemente flesso, associato a disturbi dell’attenzione, della volizione, delle capacità cognitive e pragmatiche, del sonno, dell’appetito, della libido, etc. È caratteristica, inoltre, la presenza di anedonia, ansia, sentimenti di colpa e sono frequenti pensieri di morte; rara è l’ideazione suicidaria. (Tab. I)

La depressione è molto comune nei pazienti affetti da P (2,3) ;nel corso della malattia si assiste allo sviluppo di una sintomatologia depressiva nel 25-40% dei casi (4,5) .Alcuni autori (1,5,6) riportano percentuali più basse, anche del 3% e questo perché, spesso, viene a determinarsi una sovrapposizione sintomatologica tra P e depressione. Sintomi tipici della depressione quali insonnia, perdita di peso, rallentamento psicomotorio, perdita di energia vengono, infatti, imputati spesso al disturbo neurologico e non ad un concomitante disturbo dell’umore. È importante quindi fare ricorso a dei criteri aggiuntivi che possono aiutare a differenziare i due quadri morbosi come ad esempio: 1) valutare le variazioni della sintomatologia depressiva in relazione alle fluttuazioni che si osservano nelle manifestazioni motorie del P; 2) verificare se la sintomatologia depressiva recede sotto trattamento con farmaci anti-Parkinson.

La sintomatologia depressiva spesso precede la sintomatologia motoria o si manifesta entro un anno dall’esordio della malattia. Generalmente è di lieve o media gravità, raramente si verificano suicidi; non sembra correlata alla gravità della malattia di P, né all’età del paziente o alla terapia assunta.

Considerate le caratteristiche di cronicità del disturbo neurologico, per spiegare la comparsa di sintomi depressivi sono state avanzate due ipotesi fondamentali: la prima inquadra la depressione come “reattiva” alla disabilità funzionale progressivamente ingravescente, la seconda invece la considera come parte integrante del P, inteso come squilibrio neurotrasmettitoriale, in altre parole come risultato della disfunzione delle amine cerebrali. Secondo quest’ultima ipotesi la depressione non può essere perciò interpretata come un semplice epifenomeno reattivo all’invalidità indotta dalla patologia neurologica ma, più verosimilmente, come un disturbo correlabile ai meccanismi della patologia di base. La maggior parte degli studi ha, infatti, dimostrato come la depressione nel P non sia strettamente correlata con la gravità dei sintomi motori o con il grado di invalidità dell’individuo affetto. Nello studio di Menza e Mark del 1994 (7) (104 pazienti parkinsoniani e 61 controlli scelti tra soggetti affetti da patologie internistiche di eguale disabilità), l’incidenza di disturbi dell’umore risultava nettamente maggiore nel P, rispetto ai pazienti con invalidità simile causata da altra patologia.

Levo-dopa e depressione

Elevati dosaggi di L-Dopa possono determinare l’insorgenza ex novo di una sintomatologia depressiva nei pazienti affetti da P, oppure possono peggiorare i sintomi preesistenti (8) .D’altro canto molti pazienti, la cui sintomatologia è rappresentata principalmente dalla acinesia e dal rallentamento psicomotorio, risentono positivamente di un aggiustamento della terapia antiparkinson.

Correlati neurobiologici

Numerosi meccanismi neurochimici sono stati proposti per spiegare l’insorgenza della sintomatologia depressiva (9) .La teoria serotoninergica si basa sulla riduzione del neurotrasmettitore e dei suoi metaboliti a livello del liquido spinale, che è riscontrabile esclusivamente nei parkinsoniani depressi, mentre è assente in quelli non depressi (10) .La teoria dopaminergica coinvolgerebbe in misura differente sia il sistema dopaminergico mesolimbico che quello mesocorticale (11,12) .Questa teoria è supportata dalla dimostrazione della perdita selettiva di cellule dell’area tegmentale ventrale dei pazienti parkinsoniani che mostrano una sintomatologia depressiva ed un deterioramento cognitivo marcato (13) .Le fibre dopaminergiche, che provenendo dall’area tegmentale ventrale si dirigono all’area limbica, sono deputate a tutte quelle funzioni inerenti il piacere e la soddisfazione. La diminuzione di questi neuroni dopaminergici che avviene nel P sarebbe alla base dell’anedonia tipica di questo disturbo (14-17) .(Tab II)

Al fine di determinare come l’attività dopaminergica sia legata allo sviluppo di disturbi dell’umore nel paziente parkinsoniano, Menza et al. (18) hanno valutato 10 pazienti parkinsoniani affetti da fluttuazioni marcate delle capacità motorie. Questi autori hanno valutato i livelli di umore e di ansia durante i periodi “on”, “off”, ed infine durante i periodi caratterizzati da discinesie evidenti. Solamente 1 paziente riferiva un miglioramento marcato nel passaggio dalla fase off a quella on, parallelamente all’incremento dell’attività dopaminergica che si ha a livello striatale e limbico.

Esami funzionali quali la PET mostrano come in soggetti parkinsoniani non depressi e non dementi il metabolismo corticale sia pressoché normale; al contrario, in caso di depressione associata si assiste ad un ipometabolismo localizzato a livello del nucleo caudato e della corteccia orbito-frontale e prefrontale (16,19,20) ,aree a prevalente innervazione dopaminergica e serotonergica.

Disturbi d’ansia e M. di Parkinson

Esiste una stretta relazione tra P ed ansia; molti studi indicano come l’ansia patologica sia riscontrabile frequentemente in pazienti affetti da P e come la sua prevalenza sia nettamente superiore in questi ultimi, non solo rispetto a soggetti di controllo, ma anche a soggetti affetti da patologie internistiche o neurologiche parimenti invalidanti.

Uno dei primi studi è stato condotto da Rubin et al. (21) ,i quali hanno studiato una popolazione composta da 210 parkinsoniani ed hanno selezionato 16 pazienti che riferivano frequenti episodi d’ansia: 8 di essi (4% del campione totale) soddisfacevano i criteri per il disturbo di panico (DP). Da sottolineare come tale incidenza fosse maggiore rispetto a quella attesa nella popolazione generale; 6 pazienti soddisfacevano contemporaneamente i criteri per la depressione maggiore e la distimia.

La specificità della relazione tra P e disturbi d’ansia è stata inoltre confermata in diverse ricerche. Menza et al. (22) hanno intervistato 42 pazienti parkinsoniani e 21 soggetti di controllo affetti da patologie internistiche, utilizzando numerose scale di valutazione secondo i criteri del DSM-III-R; ben 12 pazienti con P (29%) contro 1 solo dei soggetti di controllo (5%), mostravano un disturbo d’ansia. In uno studio successivo su 104 pazienti parkinsoniani e 61 soggetti di controllo affetti da una patologia medica parimenti invalidante, lo stesso gruppo di ricerca (7) ha confermato come i disturbi d’ansia fossero maggiormente rappresentati proprio nei pazienti affetti da P.

Per quanto riguarda la tipizzazione dei disturbi d’ansia, Stein et al. (23) hanno riportato come su 9 soggetti parkinsoniani affetti da disturbi d’ansia, 2 soffrissero di DP, 1 di DP complicato da grave reazione depressiva, 1 di DP e fobia sociale (FS), 3 da FS, 1 di ansia generalizzata ed infine 1 di un disturbo d’ansia NAS. Secondo questi autori, altri 3 pazienti soffrivano di ansia sociale secondaria alla sintomatologia neurologica. In uno studio analogo, Lauterbach and Duvoisin (24) hanno riportato le seguenti percentuali: fobie semplici 34,2%, agorafobia 15,8%, disturbo ossessivo-compulsivo 13,2%, DP 7,9%, disturbo d’ansia generalizzata e FS 5,3%.

Rapporti tra depressione e ansia

La frequente concomitanza di disturbi d’ansia e depressione è stata confermata da Schiffer et al. (25) ,i quali hanno sottoposto ad interviste strutturate 16 pazienti parkinsoniani affetti da depressione maggiore: il 75% di essi soddisfaceva i criteri per il disturbo d’ansia generalizzata o per il DP. Menza e Mark (26) hanno verificato come il 92% dei pazienti parkinsoniani che soffrono di un disturbo d’ansia sia anche affetto da un disturbo dell’umore e come il 67% di quelli che soffrono di un disturbo depressivo lamentino anche un disturbo d’ansia. Il frequente riscontro di depressione associata ad ansia sembra suggerire l’ipotesi che entrambe le risposte comportamentali siano correlate ai cambiamenti neurobiologici del P stesso.(Tab III)

Età di insorgenza

La maggior parte degli autori localizza l’inizio della sintomatologia ansiosa come temporalmente secondaria alla diagnosi di P. Stein et al. (23) nel loro studio hanno riscontrato come solo 2 pazienti su 9 avessero iniziato a soffrire d’ansia prima dell’insorgenza della sintomatologia neurologica. Risultati sovrapponibili sono stati descritti da Henderson et al. (27) e da Vazquez et al. (28) .Solo Lauterbach e Duvoisin (24) su 28 pazienti parkinsoniani affetti da ansia sociale, ne descrivono 12 che avevano iniziato a manifestare la sintomatologia della FS prima che venisse loro posta la diagnosi neurologica e solo 5 casi di soggetti che riferivano “vergogna ed imbarazzo” all’idea dei loro deficit motori. Queste osservazioni suggeriscono come l’insorgenza del quadro ansioso non sia semplicemente secondaria alle difficoltà psicologiche e sociali determinate da una malattia invalidante, ma sia, almeno in parte, sottesa da meccanismi biologici a comune.

Ansia e farmaci antiparkinsoniani

Se i farmaci antiparkinsoniani giochino o meno un ruolo nella genesi della sintomatologia ansiosa rimane ancora da definire. Rondot et al. (29) hanno per primi notato come l’ansia nei parkinsoniani sia in alcuni casi legata all’assunzione di L-Dopa. Secondo Stein et al. (23) non esisterebbero, invece, differenze di dose cumulativa di L-dopa assunta tra pazienti ansiosi e non. Henderson et al. (27) confermano, invece, le prime impressioni di Rondot (30) ,riportando come, nel caso di trattamento con L-Dopa, solo il 44% dei soggetti riferisse la presenza di ansia prima dell’assunzione di questo farmaco, contro il 56% che ne riferiva la comparsa in epoca successiva.

Siemers et al. (31) hanno studiato i livelli d’ansia e le performance motorie in 19 pazienti che assumevano levodopa/carbidopa e altri trattamenti, quali agonisti dei recettori dopaminergici, selegilina (deprenyl), e anticolinergici. Questi autori non hanno riscontrato differenze sui punteggi inerenti le capacità motorie, l’ansia e la depressione. Anche secondo Menza et al. (22) ,l’assunzione di levodopa, selegilina o pergolide non sarebbe direttamente correlabile con i livelli di ansia. Al contrario, Vazquez et al. (28) hanno concluso che gli attacchi di panico sembrano strettamente legati all’assunzione di L-Dopa, ma non a quella di altri agonisti.

Relazione tra ansia e sintomi motori

Alcuni studi hanno indagato la relazione tra ansia e gravità dei sintomi motori. Routh et al. (32) hanno descritto come, nei momenti durante i quali si assiste ad un incremento della fenomenica ansiosa, la levodopa controlli con minore efficacia il disturbo motorio. Henderson et al. (27) hanno riportato la presenza di livelli d’ansia maggiori nei soggetti che vanno incontro a fenomeni “on-off”, forse a causa dell’imprevedibilità di tali manifestazioni. In particolar modo, l’ansia sembrerebbe verificarsi nella fase “off”. Già nel 1976, Marsden e Parkes (33) commentavano come “il periodo off potesse essere accompagnato da ansia marcata, rossore e sudorazione e dolore agli arti”. La maggior parte degli autori non ha però identificato differenze significative nelle abilità motorie tra i pazienti ansiosi e non (23,22) .Infine, Lauterbach e Duvoisin (24) hanno riportato come nei soggetti affetti da DP ad esordio antecedente, la sintomatologia diminuisca mano a mano che si aggrava il P, in particolare quando compaiono gli episodi di “freezing” (improvvisa immobilità).

Correlati neurobiologici

I principali neurotrasmettitori implicati nella patogenesi dell’ansia includono noradrenalina, serotonina e acido-gamma-aminobutirrico (GABA) (34,35) .Molte alterazioni del sistema noradrenergico sono state riportate in pazienti con P (36) .La via adrenergica dorsale ascendente, originatasi dal locus ceruleus, proiettante alla corteccia cerebrale, amigdala, ippocampo e zona del setto (37) ,è particolarmente interessata. Nel P la disinibizione del locus ceruleus potrebbe condurre ad attacchi di panico secondari, mentre la degenerazione dello stesso potrebbe essere alla base dell’attenuazione di un eventuale DP preesistente (24,28) .

I recettori alpha-2-adrenergici sono stati chiamati in causa nella genesi del DP (38,35) ed una loro riduzione è riportata da alcuni studi (39) ;anche il numero dei recettori alpha-2 nella corteccia cerebrale sembrerebbe ridotto (40) .Secondo Berlan et al. (41) il P non trattato è associato ad una marcata riduzione della sensibilità proprio dei recettori alpha-2 adrenergici; è quindi possibile che ci sia un maggior rischio di attacchi di panico proprio a causa di questa alterazione. Ulteriori prove dell’importanza del sistema noradrenergico nella genesi dell’ansia associata a P sono portate da Kurlan et al. (42) :somministrando un alpha-2 antagonista, la yohimbina, a 6 pazienti parkinsoniani che soffrivano di ansia, si determinava lo sviluppo di attacchi di panico in tre di essi.

È possibile che anche un’alterazione della serotonina possa essere alla base dell’incremento dei sintomi d’ansia correlati al P. Alterazioni del sistema serotoninergico sono state ipotizzate nella genesi della FS legata al P (43) ,ma anche nell’ansia generalizzata e probabilmente nel DP (44) .Vari studi hanno dimostrato nel P una perdita cospicua di neuroni nei nuclei mediani e dorsale del rafe (14,45) ,che determinerebbe una diminuzione della concentrazione di serotonina nel putamen, nel caudato, nel globus pallidus, nella substantia nigra, nell’ipotalamo e nella corteccia frontale. È stata inoltre segnalata una diminuzione della densità dei recettori per gli inibitori del reuptake della serotonina (SSRI) nel putamen (46,47) .È possibile, inoltre, che la serotonina diminuisca il firing del locus ceruleus attraverso l’attività di recettori 5-HT2 (44) .

Il possibile ruolo eziopatogenetico del GABA nei disturbi d’ansia è suggerito dall’efficacia delle benzodiazepine nel trattamento del DP e dell’ansia generalizzata (44) .Nella maggior parte dei pazienti con P esaminati è stato osservato un aumento della concentrazione del GABA nel putamen e nel pallidum, seguito da una diminuzione della concentrazione nelle aree corticali (36) .

Esistono evidenze anche del ruolo della dopamina, soprattutto nella genesi della FS. È stato infatti ipotizzato che il rilascio di dopamina a livello centrale regoli i livelli di estroversione (48) .Questa ipotesi sembra confermata da alcune osservazioni sull’animale, che riportano ridotti livelli di attività dopaminergica in ratti con inibizione delle interazioni sociali (49,50) .Per quanto riguarda le osservazioni sull’uomo, è stata riportata la comparsa di sintomi fobico-sociali dopo assunzione di neurolettici in pazienti con sindrome di Tourette (51) .Ritiro sociale ed introversione sono tra gli effetti collaterali comportamentali del trattamento a lungo termine con neurolettici tipici anche nei pazienti psicotici. All’opposto, sono stati riportati casi clinici in cui la somministrazione di inibitori del reuptake della dopamina quali il buproprione (52) e dopaminoagonisti quali il ropirinolo e il pramipexolo (Perugi et al., dati non pubblicati) si è dimostrata efficace sulla sintomatologia fobico-sociale, in particolare se associata a depressione.

Trattamento della depressione e dei disturbi d’ansia nel M di Parkinson

I farmaci che comunemente sono utilizzati nel trattamento della depressione e dei disturbi d’ansia sono gli antidepressivi triciclici (TCA), gli inibitori del reuptake della serotonina (SSRI), gli inibitori non selettivi delle aminossidasi (IMAO) e le benzodiazepine.

Nonostante la consapevolezza della frequente associazione con ansia e depressione, in letteratura sono riportati relativamente pochi dati inerenti l’effetto degli antidepressivi nei pazienti con P. Sicuramente tali farmaci possono migliorare la sintomatologia affettiva di questo disturbo, ma possono anche determinare fenomeni paradossi (4) .

Antidepressivi triciclici

Gli antidepressivi triciclici in diversi studi si sono dimostrati efficaci nel ridurre la sintomatologia depressiva in pazienti affetti da P (53-55) e secondo alcuni potrebbero migliorare anche la sintomatologia motoria del P stesso.(Tab IV – V)

Laitinen (54) ha studiato l’efficacia della desimipramina in uno studio in doppio cieco vs placebo in 39 pazienti parkinsoniani affetti da depressione. La desimipramina si è dimostrata utile nel ridurre la sintomatologia psichiatrica, ma anche il tremore e la rigidità. In contrasto a questo studio, Andersen et al. (55) non hanno riscontrato alcuna efficacia di un trattamento con nortriptilina sulla sintomatologia motoria di 19 pazienti depressi, che ricevevano contemporaneamente un’idonea terapia antiparkinsoniana con levodopa/carbidopa. Un altro studio (56) ha verificato gli effetti dell’imipramina in pazienti parkinsoniani non depressi, dopo che qualunque terapia antiparkinsoniana era stata sospesa da almeno 3 giorni: un miglioramento nella salivazione e nella rigidità era evidente in 5 pazienti su 8.

Il miglioramento ottenuto sul versante della sintomatologia neurologica (salivazione, tremore e rigidità) potrebbe essere dovuto sia ad effetti anticolinergici (56-58) che a meccanismi dopaminergici. Ghosh e Hrdina (58) hanno infatti riscontrato un aumento della concentrazione di dopamina a livello dello striato dopo somministrazione di desipramina, imipramina ed amitriptilina. Un altro studio (60) ha mostrato un aumento della concentrazione di dopamina a livello del ponte, del midollo spinale e del cervelletto, ma ha evidenziato una diminuzione a livello dello striato. Infine i triciclici si sono dimostrati capaci di inibire l’uptake della dopamina (58) .

Inibitori del Reuptake della Serotonina (SSRI) ed Antidepressivi Atipici

Gli studi che hanno verificato l’efficacia nel P degli SSRI e degli altri antidepressivi di seconda generazione non sono numerosi. Diversi studi pilota in aperto (61,62) hanno valutato l’efficacia e la tollerabilità della sertralina nel trattamento della depressione legata al P, riscontrando miglioramenti dell’umore senza variazioni delle funzioni motorie. Uno studio in aperto di 2 anni ha valutato l’utilità della paroxetina nel ridurre la sintomatologia depressiva; il composto risultava efficace nell’85% dei soggetti trattati (63) .In un altro studio, il bupropione ha migliorato la sintomatologia depressiva in 5 pazienti su 12 trattati. Il bupropione si dimostrava utile anche nel migliorare la sintomatologia motoria, in particolare l’acinesia (64) .

Alcuni case reports riportano un peggioramento dei sintomi motori del P dopo trattamento con SSRI. La fluoxetina, somministrata a dosaggio di 20 mg/die per un periodo variabile da 8 a 11 settimane, ha determinato un peggioramento delle capacità motorie in 4 pazienti parkinsoniani trattati esclusivamente con levodopa ed amantadina (65) .Lo stesso dosaggio di fluoxetina ha determinato un peggioramento del tremore delle estremità superiori ed inferiori in un soggetto di 64 anni (66) .La paroxetina ha determinato invece un’esacerbazione del tremore, della rigidità e dell’instabilità posturale in una donna di 35 aa affetta da P e trattata a dosaggio di 29 mg/die (67) .

Non è ancora chiaro comunque in quale misura tali farmaci abbiano un effetto negativo sulla sintomatologia motoria; alcuni pazienti riferiscono un peggioramento clinico, ma il numero di essi rappresenta una percentuale piuttosto bassa nel contesto del numero totale di pazienti che hanno assunto gli SSRI. La fluoxetina sembra essere il composto che maggiormente determina problemi di questo tipo, ma è anche il farmaco che è disponibile da più tempo; non esistono invece segnalazioni a proposito della sertralina. È necessario sottolineare, comunque, come gli SSRI siano in grado di determinare l’insorgenza di una sintomatologia extrapiramidale anche in pazienti non parkinsoniani trattati per una sintomatologia affettiva.

La Sindrome Serotoninergica

Gli SSRI già assunti in monoterapia, ma specialmente in associazione con selegilina, possono determinare la sindrome serotoninergica, che sembrerebbe legata alla sovrastimolazione dei recettori 5-HIAA a livello della corteccia e del midollo (68) .I segni ed i sintomi maggiormente significativi sono rappresentati da cambiamenti nello stato mentale dell’individuo, mioclono, diaforesi, iperriflessia, tremore, diarrea, incoordinazione motoria (69) .Più raramente sono presenti reazioni gravi quali convulsioni, coma ed infine morte (70) .

Crisi ipertensive sono descritte anche nel caso dell’associazione fluoxetina-selegilina (71,72) ,sebbene non sia chiaro se questa sintomatologia sia parte della sindrome serotoninergica.

Secondo il gruppo di studio per il P, su di un numero di pz superiore a 4500, solo lo 0,24% dei soggetti ha riferito una sintomatologia imputabile ad una crisi serotoninergica ed unicamente lo 0,04% ha esperito una sintomatologia definibile seria (73) .

Selegilina

La selegilina è un inibitore delle monoaminossidasi di tipo B (MAO-B), selettivo se utilizzato entro il dosaggio massimo di 10 mg/die; normalmente non è associato al rischio di crisi simpaticomimetiche (74) ,anche se è doveroso esercitare una certa attenzione nell’associazione con levodopa/carbidopa. Normalmente a dosaggio di 10 mg/die la selegilina non esercita alcuna attività antidepressiva (75) ,ma esistono alcune osservazioni che descrivono l’insorgenza di ipomania anche a dosi di 5 mg/die (76) .A dosi di 30-40 mg/die la selegilina inibisce anche le MAO-A (77) esercitando così un’efficacia antidepressiva evidente.

Dopaminoagonisti e depressione

Farmaci ad azione dopamino agonista largamente utilizzati nel P, come la bromocriptina, il piribedil e l’amantadina, sono stati impiegati nel trattamento della depressione.

Quattro studi in aperto hanno dimostrato l’efficacia antidepressiva della bromocriptina (78-81) .Tre studi in doppio cieco ne hanno riscontrato un’efficacia pari all’imipramina o all’amitriptilina (82-84) .Il piribedil, un agonista dopaminergico postsinaptico, si è dimostrato efficace nel 36% di un gruppo di 11 pazienti depressi unipolari e bipolari (85) .

Numerosi reports descrivono un incremento del tono dell’umore associato all’uso di amantadina (86-88) .Uno studio clinico in doppio cieco vs placebo su pazienti depressi cronici ha mostrato come l’amantadina sia dotata di un’efficacia antidepressiva, anche se minore rispetto all’amitriptilina (88) .Rizzo et al. (89) non sono però riusciti a riprodurre questi risultati. Recentemente, Bode et al. (90) hanno descritto il caso di un paziente affetto da un Disturbo Bipolare I che ha mostrato un netto miglioramento della sintomatologia depressiva dopo due settimane di trattamento con amantadina. Secondo questi autori però, l’efficacia dell’amantadina potrebbe essere dovuta agli effetti antivirali del farmaco nei confronti del Borna Virus che è stato messo in relazione ai disturbi dell’umore (91,92) .

La pergolide, un agonista dopaminergico 20-30 volte più potente della bromocriptina, si è dimostrato essere utile come potenziamento di terapia nel 55% di 20 pazienti depressi (unipolari e bipolari) resistenti ai trattamenti effettuati (fluoxetina, TCA, IMAO, trazodone) (93) .

Recentemente il pramipexolo, un agonista D2 e D3, si è dimostrato efficace nel trattamento della depressione maggiore (94-96) e della sintomatologia residua della schizofrenia (97) .Szgedi et al. (94) hanno studiato l’efficacia, la tollerabilità e la sicurezza del pramipexolo a dosi di 1,75-9,0 mg in 26 pazienti depressi, riportando marcati miglioramenti della sintomatologia depressiva in 9 pazienti. Goodman et al. (95) hanno paragonato l’efficacia del pramipexolo e della fluoxetina vs placebo (pramipexolo 0,375, 1 o 5 mg/die; fluoxetina 20 mg/die) in un gruppo di 174 pazienti depressi. Gli effetti collaterali principali del pramipexolo erano rappresentati da nausea, vomito, sonnolenza e vertigini. Infine Goldberg et al. (96) hanno descritto due casi di risposta al pramipexolo in pazienti bipolari I in fase depressiva farmaco resistente. Non esistono invece studi clinici volti a valutare l’efficacia antidepressiva del ropirinolo, un altro agonista della dopamina, con profilo farmacologico simile al pramipexolo.

Considerazioni conclusive

La depressione rappresenta una evenienza molto frequente nei pazienti affetti da P ed alcuni sintomi a comune con il disturbo neurologico possono renderne complicata la diagnosi. In molti casi la depressione rappresenta una fonte importante di sofferenza per il paziente e richiede un trattamento specifico. Vi è una crescente evidenza empirica che anche alcuni disturbi d’ansia, in particolare FS, DP e GAD, si associano spesso al P. Livelli d’ansia elevati, tanto da interferire notevolmente con la loro qualità della vita, sono riportati in percentuali variabili fino al 40% dei casi. Questi valori sono più elevati di quelli che ci si aspetterebbero in questa fascia di età. Disturbi d’ansia e depressione si presentano spesso associati nello stesso paziente e possono rappresentare il primo segno di malattia (98) . (Tab VI)

Non esistono studi in grado di indicare il trattamento ideale dei disturbi d’ansia e dell’umore associati al P. Stein et al. (23) sostengono che nella loro esperienza i farmaci da utilizzare sono sia gli antidepressivi che le benzodiazepine, mentre Lauterbach e Duvoisin (24) suggeriscono cautela nell’utilizzo di queste ultime, in quanto possono peggiorare la sintomatologia parkinsoniana ed i deficit cognitivi. Gli IMAO sono controindicati nei pazienti che assumono L-Dopa a causa del rischio di crisi ipertensive. La selegilina, un IMAO selettivo se utilizzato entro i 10 mg/die, non sembra determinare un incremento del rischio di crisi ipertensive, anche se, a queste dosi non ha dimostrato attività antidepressiva. Per quanto riguarda gli SSRI esistono osservazioni che dimostrano un incremento della sintomatologia extrapiramidale e dei disturbi motori, in una piccola percentuale di casi (< 5%).

Quando è necessario intraprendere un trattamento antidepressivo si raccomanda utilizzare le stesse accortezze che si avrebbero nel caso di pazienti anziani non parkinsoniani. Si devono tenere in considerazione le condizioni generali del paziente ed eventuali altre patologie fisiche concomitanti. È opportuno quindi selezionare come scelta iniziale farmaci con un profilo favorevole, bassa incidenza di effetti collaterali ed una buona tollerabilità. A questo proposito gli SSRI sono senz’altro da preferire ai triciclici, visto l’ampio spettro di efficacia e la loro sicurezza di impiego. Gli SSRI possono essere associati stabilmente alla terapia antiparkinsoniana e, nella nostra esperienza, i più efficaci e maneggevoli si sono dimostrati la paroxetina, il citalopram e la sertralina. Nelle fasi iniziali del trattamento è comunque opportuno monitorare attentamente le condizioni del paziente per valutare la possibile comparsa graduale di un peggioramento della sintomatologia extrapiramidale (quando ciò si verifica solitamente si assiste anche ad una mancata risposta del quadro depressivo o ansioso). In questi casi è opportuno sospendere il trattamento in atto ed utilizzare un’altra categoria di antidepressivi. Tra i triciclici sono da preferire i composti con una minore incidenza di effetti anticolinergici come la nortriptilina e la desimipramina. Composti con elevata attività anticolinergica quali l’amitriptilina, andrebbero evitati a causa del loro impatto sulle funzioni cognitive, sebbene a basso dosaggio possano essere di aiuto nei pazienti con disturbi del sonno. Questi ultimi ed alcune manifestazioni ansiose (attacchi di panico) possono rispondere favorevolmente anche a composti a spiccata azione sedativa come la trimipramina.

Nelle fasi iniziali della terapia qualsiasi antidepressivo venga utilizzato è importante iniziare con dosi molto ridotte (ad es. 5 mg/die di paroxetina o 20 mg/die di nortriptilina) e titolare lentamente il trattamento, valutando il paziente spesso (almeno settimanalmente). È opportuno inoltre considerare l’opportunità di aggiustare le terapie concomitanti sia antiparkinson che internistiche, tenendo conto delle possibili interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche.

Tab. II. Dopamina e depressione.
Dopamine and depression.

Tab. III. Disturbi d�ansia nel Parkinson.
Anxiety disorders in Parkinson�s disease.

Tab. IV. Trattamento della depressione nel Parkinson. Farmaci impiegati.
Drugs used in the treatment of depression in Parkinson�s disease.

Tab. V. Trattamento dei disturbi d�ansia nel Parkinson. Farmaci impiegati.
Drugs used in the teatment of anxiety disorders in Parkinson�s disease.

Tab. VI. Vantaggi e svantaggi dei diversi antidepressivi.
Advantages and disadvantages of the various antidepressants.

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