Efficienza clinica nel trattamento con antipsicotici atipici nella schizofrenia

Clinical effectiveness and atypical antipsychotic treatment of schizophrenia

A. ROSSI, O. RINALDI

Cattedra di Psichiatria, Dipartimento di Medicina Sperimentale, Università dell�Aquila

Key words: Efficacy � Clinical effectiveness � Atypical antipsychoties � Functioning � Schizophrenia

Correspondence: Prof. Alessandro Rossi, Dipartimento di Medicina Sperimentale, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università di L�Aquila, Via Vetoio, Coppito II 67100, L�Aquila, Italy – Tel./Fax +39 0862 433602 – E-mail: rossi.aq@tin.it

Introduzione e definizioni

I miglioramenti nel campo dei trattamenti farmacologici e psicosociali per la schizofrenia hanno reso possibile una valida stabilizzazione dei sintomi, una migliore integrazione ed una prognosi più favorevole. Il trattamento è sempre più orientato verso il recupero funzionale e la reintegrazione sociale e lavorativa, piuttosto che verso un esclusivo controllo dei sintomi psicotici (1)-(4). La maggior parte dei clinici concordano nel ritenere che il principale scopo terapeutico per i pazienti affetti da disturbo schizofrenico è quello di massimizzare l�efficienza clinica degli interventi utilizzati e quindi di ottenere il migliore esito possibile per ciascun paziente. Tuttavia in letteratura vi è un�insufficiente informazione sul significato di “efficienza clinica” e sull�impatto di questo costrutto nella pratica clinica.

Secondo la medicina basata sull�evidenza, i clinici dovrebbero basare le proprie decisioni sui dati rilevanti pubblicati dalla letteratura medica. Si discute tuttavia su cosa debba essere considerato dato rilevante. Le sperimentazioni cliniche possono davvero essere considerate rappresentative della pratica clinica? Sebbene alcuni autori considerino gli studi clinici controllati randomizzati il gold standard della medicina basata sull�evidenza, molti medici ritengono che gli studi di efficacia, pur essenziali per la comprensione clinica, abbiano una limitata applicabilità nella pratica clinica. Per questo motivo considerano l�efficienza clinica, maggiormente basata sulla realtà, più utile per prevedere gli esiti di trattamento nella pratica clinica corrente (5). Un concetto clinicamente utile di efficienza necessita di essere applicato agli ambienti della “pratica clinica” come un ambulatorio medico o un centro di salute mentale. In questi centri il trattamento clinicamente più efficiente deve essere valutato per ciascun paziente in riferimento alle sue caratteristiche esclusive ed ai suoi limiti (es. risposta farmacologica, capacità cognitiva, introspezione, tolleranza farmacologica). I clinici hanno necessità di stabilire l�impatto pratico dei loro interventi (es. farmacoterapia, riabilitazione psicosociale e professionale, rimedio cognitivo) sia sull�adesione al trattamento, sia sull�ampio gruppo di variabili prognostiche che vanno oltre il controllo dei sintomi positivi e negativi (es. cognitività, funzionamento sociale e professionale, conseguenze della malattia e del trattamento, salute e benessere, qualità della vita). Date le molte differenze tra questi scenari terapeutici, si è resa necessaria la differenza tra efficacia (efficacy) ed efficienza clinica (effectiveness).

Gli studi sull�efficacia e sull�efficienza hanno lo scopo di stabilire l�impatto di un intervento sulla prognosi, ma i criteri usati per tali valutazioni possono differire notevolmente. I concetti di efficacia ed efficienza possono essere rappresentati come dei punti lungo un continuum.

L�efficacia (efficacy), definita come “la capacità di un intervento di produrre gli effetti benefici desiderati in mani esperte ed in situazioni ideali” (6), è quella misurata negli studi clinici randomizzati. Gli studi clinici controllati di efficacia valutano come un intervento funzioni in condizioni ideali in un ambiente di ricerca controllato, laddove le sperimentazioni sull�efficienza valutano se lo stesso trattamento raggiunga gli stessi risultati anche in contesti non rigidamente limitati e con numerose variabili che approssimano le condizioni della pratica clinica corrente (7)-(9). Gli studi di efficacia cercano di limitare le variabili che possono influenzare l�esito attraverso l�utilizzo di stretti criteri di inclusione/esclusione per l�arruolamento. Le sperimentazioni di efficacia studiano un gruppo di pazienti omogeneo, enfatizzano una stretta adesione ad un protocollo rigido (es. la dose), focalizzano sull�uso di un singolo trattamento, limitano l�uso di altri trattamenti, utilizzano provvedimenti straordinari per assicurare l�adesione del paziente, valutano un ristretto gruppo di variabili prognostiche cliniche quantizzabili (es. riduzione di sintomi positivi e negativi mediante strumenti di valutazione), e seguono i pazienti per un periodo di tempo relativamente breve (es. 6-8 settimane) (10).

L�efficienza clinica (effectiveness) può essere definita “la capacità di un intervento di produrre gli effetti benefici desiderati nella pratica clinica corrente” (5). La sorveglianza post-marketing e l�analisi dei database degli studi controllati sono i modi migliori per valutare l�efficienza di un dato intervento (11). Gli studi di efficienza approssimano le condizioni di pratica clinica ammettendo numerose variabili che possono influenzare sia l�adesione al trattamento che la prognosi del paziente. Usano criteri minimi di esclusione, permettono l�utilizzo di campioni di pazienti più eterogenei, in genere permettono condizioni di comorbidità (es. abuso di sostanze), permettono l�uso di terapie concomitanti e numerosi interventi terapeutici, utilizzano un ampio gruppo di variabili prognostiche di trattamento (es. valutazioni dello stato funzionale, qualità di vita, ed uso delle risorse mediche), e di solito consentono di seguire i pazienti per un periodo maggiore di tempo (es. 1-2 anni) (12). Queste condizioni non limitate creano una sorta di “disturbo”, che invece le sperimentazioni di efficacia più rigidamente controllate tendono a minimizzare per non alterare negativamente la validità interna dei dati (7) (8).

I domini dell�efficienza clinica

Nel concetto di efficienza clinica si possono individuare quattro componenti o domini prognostici: efficacia del trattamento, tollerabilità e sicurezza del trattamento, funzionamento del paziente, accettabilità dell�intervento da parte del paziente (13) (Fig. 1). Tutte le componenti interagiscono tra di loro e forniscono informazioni sulla efficienza clinica di un determinato intervento.

Fig. 1. I quattro domini dell�efficienza clinica.

Ci sono importanti variabili che si combinano in ciascuna delle quattro componenti. Per quanto riguarda l�efficacia del trattamento ad esempio, le variabili più importanti sono la scomparsa dei sintomi, il tasso di ricadute, la comorbidità. La componente efficacia è chiaramente correlata all�appropriatezza del dosaggio. Gli elementi più importanti che incidono sulla tollerabilità e sicurezza del trattamento sono gli effetti collaterali, la sicurezza e la facilità d�assunzione della terapia. Il funzionamento del paziente, il terzo dominio, include le normali attività quotidiane e la qualità della vita, elementi che possono essere quantificati e valutati in studi clinici randomizati o in studi osservazionali. L�accettabilità di un intervento da parte del paziente infine, è il dominio della compliance, ed è strettamente legato alle altre tre componenti.

Generalmente, sebbene ciascun dominio possa essere quantificabile singolarmente, la maggior parte dei clinici si avvale di strumenti di valutazione in grado di misurare globalmente l�efficienza clinica. La scala Clinical Global Impression (CGI) (14) è lo strumento meglio conosciuto ed è di facile e rapida somministrazione. Rappresenta il modo più semplice per valutare e quantificare l�efficienza clinica di un intervento in generale. La scala della Valutazione Globale del Funzionamento (GAF) fornisce un punteggio singolo, composito della funzione psicologica, sociale ed occupazionale su un ipotetico continuum che va dal benessere mentale al funzionamento più deficitario causato dalla malattia (15) (16). Le scale GAF e CGI, comunque, non esaminano la progressione dei singoli domini. Per esempio, i sintomi di malattia possono progredire differentemente rispetto alla capacità di vivere in maniera indipendente.

Efficacia del trattamento

I sintomi caratteristici della schizofrenia sono deliri, allucinazioni, eloquio e comportamento disorganizzato e sintomi negativi (appiattimento affettivo, alogia, abulia) (16). Tradizionalmente i sintomi positivi e negativi hanno rappresentato il punto centrale delle sperimentazioni cliniche farmacologiche e vi sono numerosi dati empirici e di ricerca che sostengono l�efficacia clinica della farmacoterapia per il controllo di tali sintomi (10). Le scale più spesso utilizzate per valutare la gravità ed le modificazioni dei sintomi positivi e negativi sono la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) (17) e la Positive and Negative Symptom Scale (PANSS) (18). La BPRS è stata sviluppata per valutare i cambiamenti di gravità dei sintomi nei pazienti con disturbo psicotico (es. schizofrenia, depressione maggiore psicotica). La PANSS è stata sviluppata per valutare la psicopatologia nei pazienti con disturbo schizofrenico, con particolare attenzione ai sintomi positivi e negativi, ma senza trascurare altre caratteristiche psicopatologiche generali. Liberman et al. (19) hanno definito i sintomi di remissione come un punteggio di “4” o meno (moderato) per due anni consecutivi su ciascun item riguardante sintomi positivi e negativi della BPRS.

Oltre ai sintomi positivi e negativi, vi è una crescente consapevolezza che anche la funzione cognitiva ed i sintomi dell�umore e dell�ansia hanno un effetto significativo sia sul trattamento a lungo termine sia sulla prognosi.

È stata da tempo evidenziato che l�alterazione delle funzioni cognitive è elemento centrale del disturbo, intrinseco al processo clinico della schizofrenia (20) (21) e correlato all�esito funzionale (22)-(24). I disturbi cognitivi possono precedere l�esordio dei sintomi positivi, e i problemi di attenzione, apprendimento, memoria verbale e funzioni esecutive possono persistere anche quando i sintomi psicotici siano in remissione (25). Inoltre i deficit cognitivi possono causare maggiori incapacità sociali e lavorative rispetto ai sintomi positivi o negativi e possono avere un ruolo nella recidiva e nella re-ospedalizzazione (4) (26)-(29). D�altra parte il miglioramento della memoria verbale, dell�attenzione, e delle funzioni esecutive è stato associato ad una migliore prognosi funzionale e lavorativa (25) (30)-(38). Non vi è ancora unanime consenso circa la valutazione più appropriata della funzione cognitiva. I clinici possono voler indirizzare alcuni pazienti a valutazioni neurocognitive particolari. Tuttavia, è importante che sia valutato l�impatto degli interventi terapeutici sulla funzione cognitiva così come l�impatto della cognizione su altri esiti.

Per quanto riguarda umore e ansia, un�alta percentuale di sintomi depressivi � 22-75% � è stata riportata in pazienti al primo episodio di schizofrenia (39) ed in oltre il 50% dei pazienti in fase psicotica acuta (40) (41). La depressione può persistere in un numero rilevante di pazienti con disturbo schizofrenico (42) ed è stata associata ad aumentato rischio di recidiva, scarso adattamento sociale e suicidio (42)-(44). Inoltre la presenza di depressione ed ansia in pazienti con disturbo schizofrenico è risultato correlato ad una peggiore qualità di vita soggettivamente percepita rispetto ad ogni altro sintomo (45). I sintomi dell�umore possono essere misurati con la Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS) (46) (47), strumento affidabile e validato, sviluppato specificamente per valutare l�umore in persone affette da disturbo schizofrenico.

Tollerabilità e sicurezza del trattamento

Questo secondo dominio riguarda gli eventi avversi dei trattamenti antipsicotici, quali gli effetti collaterali extrapiramidali (extrapyramidal simptoms � EPS), gli effetti collaterali non EPS (es. obesità, effetti cardiaci) ed il rischio di morte (48)-(50).

I neurolettici possono determinare EPS molto gravi che spesso conducono a scarsa adesione al trattamento, frequenti recidive, cronicità e alterata funzionalità (10) (43) (49) (51), oltre a incrementare l�isolamento sociale del paziente e contribuire all�incapacità lavorativa. Sebbene l�incidenza di EPS vari tra i differenti antipsicotici atipici, tutti sono associati ad una incidenza significativamente più bassa rispetto ai neurolettici classici alle dosi più comunemente prescritte, favorendo così una migliore adesione al trattamento e quindi un minor numero di recidive (49) (52)-(56).

Gli antipsicotici possono causare altri tipi di eventi avversi egualmente difficili da tollerare da parte dei pazienti, tra cui sedazione, disturbi del sonno, effetti anticolinergici (visione offuscata, bocca secca, stipsi), scialorrea, congestione del seno, disfunzione sessuale, aumento del peso corporeo (49) (57). Sebbene molti antipsicotici siano associati ad un incremento ponderale, l�incremento medio varia da un farmaco all�altro (58). I pazienti che diventano obesi sono anche a rischio di sviluppare altre malattie tra cui artropatie, iperglicemia, iperlipidemia, ipertensione, diabete di tipo 2, patologia cardiaca ischemica, ictus ecc. (4) (58). L�incidenza di diabete è da 2 a 4 volte maggiore nei pazienti affetti da disturbo schizofrenico rispetto alla popolazione generale (59). Inoltre alcuni farmaci antipsicotici atipici causano alterazioni di determinate funzioni endocrine/metaboliche, tra cui l�utilizzazione del glucosio, la resistenza all�insulina, i livelli lipidici (60)-(67). Livelli elevati di prolattina, che si associano all�utilizzo di alcuni antipsicotici, possono determinare amenorrea, galattorrea, ginecomastia, diminuzione della libido, e disfunzioni erettili (68).

Anche la funzione cardiaca può essere influenzata da alcuni farmaci antipsicotici. I pazienti anziani, i pazienti con storia di patologia cardiaca cronica, bassi livelli di calcio o magnesio (squilibrio elettrolitico) o coloro che sono in trattamento con numerosi farmaci sono particolarmente a rischio di complicanze cardiache (69).

Sono disponibili numerose scale per valutare gli EPS emergenti o persistenti, tra cui la Barnes Akathisia Rating Scale (70), la Simpson-Angus Extrapyramidal Side Effects Scale (71), e l�Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) (72). Questi strumenti, ampiamente usati, consentono di valutare principalmente la gravità oggettiva, sebbene sia spesso la difficoltà soggettiva il più importante predittore di problemi di adesione al trattamento (73)-(75). È stata recentemente sviluppata dall�Approaches to Schizophrenia Communication (ASC) Steering Group una nuova scala degli effetti collaterali che contempla anche la valutazione della percezione soggettiva del paziente (76): l�ASC-SR è una lista di verifica compilata dal paziente, mentre l�ASC-C è una versione curata dal medico che deve essere completata assieme al paziente come parte di un colloquio semistrutturato (77).

Funzionamento

Lo scopo finale di qualsiasi trattamento dovrebbe essere quello di migliorare la capacità funzionale e la qualità di vita dell�individuo. Nella valutazione di questa area dovrebbero essere considerate una serie di variabili, tra cui la salute fisica, la capacità di vivere in modo autonomo ed indipendente, la funzione lavorativa, la capacità di istruzione, l�integrazione sociale.

Il primo passo nel raggiungimento della salute e del benessere è quello di identificare specifiche aree di miglioramento come scuola, lavoro, famiglia e relazioni personali. Stabilire un obiettivo è spesso difficile nei pazienti con disturbo schizofrenico a causa dei sintomi negativi e dei deficit cognitivi, ma anche a causa delle barriere reali e percepite che possono interferire con il conseguimento di obiettivi definiti. Comunque diversi studi hanno evidenziato che un impiego lavorativo stabile è stato associato ad una ridotta utilizzazione del sistema sanitario da parte dei pazienti affetti da disturbo schizofrenico, con riduzione dei costi e aumentati livelli di autostima e soddisfazione (78)-(80). Una valida funzione cognitiva ed il miglioramento dei sintomi negativi sono più importanti del miglioramento dei sintomi positivi come predittori di un più adeguato funzionamento sociale e occupazionale e di una migliore qualità di vita (25) (28) (34) (81).

Per quanto riguarda la salute fisica, i pazienti con disturbo schizofrenico presentano un rischio maggiore di suicidio, malattia fisiche e mortalità precoce rispetto alla popolazione generale (82) (83). Il fumo, uno scorretto regime dietetico, la mancanza di esercizio fisico, l�obesità e le sue complicanze (malattia cardiaca, diabete), e la mancanza di una regolare assistenza sanitaria sono problemi comuni in questa popolazione e sono in parte responsabili dell�alto tasso di malattie cardiovascolari e polmonari nei pazienti con schizofrenia, nonché dell�aumentato tasso di morbilità e mortalità rispetto alla popolazione generale (59) (84). Inoltre, l�assistenza sanitaria per i pazienti con disturbi mentali severi è spesso inadeguata (59) (85) (86).

Sono stati sviluppati diversi strumenti per valutare la salute ed il benessere in pazienti con disturbi mentali: la Multnomah Community Ability Scale (87); la Quality of Life Interview (88), la Quality of Life Scale (89), il Wisconsin Quality of Life Index (90), e lo Schizophrenia Outcomes Module (91). Sebbene si tratti di scale dettagliate il cui utilizzo nella pratica quotidiana è relativo, i clinici dovrebbero porre particolare attenzione ai cambiamenti nelle aree chiave indagate da questi strumenti, perché l�efficienza clinica di un trattamento sarà espressa anche nel conseguimento di questi obiettivi sociali, di istruzione, lavorativi, ed interpersonali predefiniti.

Accettabilità

L�accettabilità di un intervento da parte del paziente è un concetto piuttosto ampio e fortemente legato alle altre tre componenti: ad esempio, un trattamento non può produrre un miglioramento sintomatico se non è assunto in maniera appropriata, ed il peso del trattamento (es. effetti collaterali) può influenzare la disponibilità del paziente ad assumerlo. D�altra parte, un miglioramento cognitivo come risultato di un intervento può incrementare la comprensione del paziente circa la necessità del trattamento e favorire una migliore adesione al trattamento stesso. Inoltre, se i pazienti raggiungono una qualità di vita migliore ed associano questi miglioramenti al trattamento che essi stanno ricevendo, è facile che siano più motivati a continuare il trattamento. La compliance è dunque uno dei fattori più importanti per la valutazione dell�accettabilità.

Diversi studi hanno evidenziato che la scarsa adesione al trattamento rappresenta il principale problema per i pazienti con disturbo schizofrenico. McCombs et al. (92) hanno evidenziato che solo l�11,6% dei pazienti con schizofrenia nel programma California Medicaid ha continuato ad acquistare farmaci antipsicotici in maniera continuativa per un anno. In uno studio simile, Lyu et al. (93) hanno stimato un tasso di adesione ad 1 anno del 20%, usando i dati del Medicaid per quattro ulteriori stati. Entrambi gli studi hanno evidenziato che esiste un vasto gruppo di pazienti che non utilizza mai trattamenti farmacologici antipsicotici.

Antipsicotici atipici

In letteratura sono riportati diversi studi che valutano ciascun antipsicotico atipico rispetto a ciascuna delle quattro componenti dell�efficienza clinica: efficacia, tollerabilità e sicurezza, funzionamento, accettabilità.

Efficienza clinica della clozapina

Efficacia

La clozapina è certamente un farmaco efficace, come dimostrato da molti studi clinici su diverse popolazioni di pazienti. Una meta-analisi di studi controllati randomizzati (94) ha mostrato che la clozapina è superiore ai neurolettici classici nella gestione dei sintomi della schizofrenia. Questo vale anche per i sintomi negativi, come dimostrato da uno studio in cui la clozapina è stata somministrata a pazienti con scarsi sintomi positivi (95). Studi clinici (96) ed osservazionali (97) hanno inoltre confermato l�efficacia della clozapina in pazienti schizofrenici resistenti ad altri trattamenti. La dose tipicamente utilizzata per ottenere effetti terapeutici è tra 300 e 500 mg/die in più somministrazioni, sebbene dosaggi inferiori (200-300 mg/die) possono essere sufficienti in determinati soggetti (98).

Tollerabilità e sicurezza

Sull�efficienza clinica della clozapina pesa il suo profilo di tollerabilità e sicurezza, in riferimento soprattutto al ben noto rischio di agranulocitosi (99). I pazienti che assumono il farmaco devono sottostare ad una serie di prelievi ematici per il monitoraggio della crasi ematica, in un programma di sorveglianza. In qualche caso è tuttavia difficile, se non impossibile, seguire adeguatamente questi pazienti. Inoltre l�uso della clozapina è associato ad un aumentato rischio di miocardite, specialmente, ma non limitatamente, nel primo mese di terapia (100). Anche pericarditi, miocardiopatie, infarti del miocardio, insufficienza mitralica e altri disturbi cardiaci sono stati riportati in associazione con l�utilizzo della clozapina (101). Ipotensione ortostatica con o senza sincope può occasionalmente verificarsi nelle fasi iniziali di trattamento (100).

In termini di tollerabilità dovrebbe essere ben considerato l�aumento di peso, a volte seguito da diabete. Uno studio randomizzato di confronto in pazienti con disturbo schizofrenico ha evidenziato che soggetti in trattamento con clozapina vanno più frequentemente incontro ad aumento ponderale rispetto ai soggetti in terapia con aloperidolo (7% vs 1%) (100). L�aumento del tessuto adiposo indurrebbe diminuita sensibilità all�insulina, intolleranza al glucosio e, in casi gravi, diabete (101).

È stato dimostrato che la clozapina causa discinesia tardiva molto più raramente rispetto ai neurolettici tradizionali (102).

Funzionamento

Valutare l�impatto della clozapina sul funzionamento quotidiano del paziente è piuttosto problematico. Da un lato l�efficacia della clozapina sui sintomi dovrebbe consentire un miglioramento delle normali attività quotidiane: secondo uno studio il trattamento con clozopina è associato ad un miglioramento del 26% dei punteggi alla Quality of Life Scale (103). Inoltre una meta-analisi ha mostrato chiare evidenze che la terapia con clozapina migliora l�attenzione, la fluenza verbale e alcune funzioni esecutive, sebbene non siano emersi dati significativi circa la memoria di lavoro e la memoria spaziale e verbale (39).

D�altro canto la necessità di frequenti prelievi del sangue per il monitoraggio della crasi ematica può essere considerata dal paziente inaccettabile e peggiorativa della qualità di vita.

Accettabilità

L�efficacia della clozapina sui sintomi e l�incidenza relativamente bassa di discinesia tardiva possono rendere il farmaco ben accettato, dato che i pazienti generalmente percepiscono il miglioramento e si sentono motivati a continuare il trattamento Per altri pazienti tuttavia, e anche per molti medici, l�accettabilità può essere compromessa del profilo di tollerabilità e sicurezza della clozapina e dall�impatto che il sistema di monitoraggio può avere sulla qualità della vita.

Efficienza clinica del risperidone

Efficacia

L�efficacia del risperidone nella schizofrenia è ben documentata. Gli studi hanno riguardato popolazioni di pazienti al primo episodio psicotico (104), pazienti resistenti ad altri trattamenti (105), bambini e adolescenti (106). Sono stati effettuati studi di confronto con l�olanzapina in pazienti con disturbo schizofrenico (107) e con la clozapina in pazienti con disturbo schizofrenico resistente al trattamento (107). Uno studio di confronto tra risperidone ed olanzapina ha confermato l�efficacia dei due atipici sui sintomi psicotici, evidenziando una maggiore efficacia del primo dopo 6 mesi di trattamento (109). Nello studio su soggetti resistenti al trattamento si è evidenziata eguale efficacia tra il risperidone e la clozapina a medi dosaggi (107).

La dose tipicamente utilizzata nella maggior parte dei pazienti, secondo l�esperienza clinica, è di 4 mg/die (108). Dosaggi più alti potrebbero portare ad un maggior rischio di sviluppare EPS senza un aumento dell�efficacia. Nei pazienti anziani il dosaggio non dovrebbe superare 2 mg/die.

Tollerabilità e sicurezza

È dimostrato che il risperidone a dosaggi terapeutici causa EPS e discinesia tardiva più raramente rispetto ai neurolettici tradizionali (109), sebbene a dosaggi più alti l�incidenza di EPS non è dissimile da quella causata dai neurolettici classici. L�aumento di peso è associato al risperidone, anche se in modo minore rispetto alla clozapina e all�olanzapina, come dimostrato in uno studio di confronto in una popolazione di adolescenti (110).

Effetti collaterali in pazienti che assumono il risperidone sono l�insonnia e l�aumento dei livelli di prolattina (111). L�iperprolattinemia può essere associata ad amenorrea, galattorrea, disfunzioni sessuali, congestione del seno e osteoporosi (112)-(114). Gli elevati livelli di prolattina senza correlati sintomatologici non devono generalmente essere considerati preoccupanti. Nei pazienti in trattamento con risperidone è stata anche riportata aneiaculazione, che potrebbe essere dovuta ad un antagonismo alfa-adrenergico relativamente potente (115).

Funzionamento

Uno studio in corso, il Risperidone Outcomes Study of Effectivenes (ROSE), dà ampio risalto alle valutazioni della qualità di vita come esito di trattamento (116). I risultati non sono ancora disponibili. Una meta-analisi che ha esaminato gli effetti degli antipsicotici atipici sulle funzioni cognitive ha dimostrato che l�utilizzo del risperidone è correlato con effetti positivi sulla memoria di lavoro, sulle funzioni esecutive e sull�attenzione, ma non sulle capacità di apprendimento di serie e di richiamo differito (39).

C�è la possibilità che gli effetti collaterali del risperidone possano incidere sull�efficienza clinica, dato che la ginecomastia e le disfunzioni sessuali potrebbero inficiare la qualità della vita.

Accettabilità

L�accettabilità del risperidone può variare molto da persona a persona. L�efficacia del farmaco è stata ben dimostrata in diverse popolazioni, ma eventuali EPS ed effetti collaterali correlati all�iperprolattinemia possono complicare la compliance in determinati individui.

Efficienza clinica dell�olanzapina

Efficacia

L�efficacia dell�olanzapina sui sintomi di schizofrenia e di altri disturbi psicotici è stata documentata in molti studi clinici ed osservazionali in diverse popolazioni di pazienti, inclusi quelli intolleranti o resistenti al risperidone (117), quelli che precedentemente avevano assunto clozapina (118) e quelli resistenti ad altri antipsicotici (119). Non ci sono studi che abbiano confrontato l�efficacia dell�olanzapina con quella della clozapina.

La dose utilizzata nei pazienti con disturbo schizofrenico è tra i 5 mg/die e i 20 mg/die (120).

Tollerabilità e sicurezza

Le maggiori preoccupazioni in termini di tollerabilità e sicurezza riguardano la tendenza dell�olanzapina a causare sonnolenza (soprattutto ad alti dosaggi) e aumento di peso (122).

La sonnolenza potrebbe precludere l�utilizzo dell�olanzapina nei pazienti che svolgono attività lavorative per le quali è richiesta prontezza. Questi problemi tuttavia, possono essere minimizzati dall�uso di bassi dosaggi o dalla somministrazione serale del farmaco. In qualche caso la sonnolenza indotta dall�olanzapina migliora l�efficienza clinica nei pazienti con insonnia.

L�aumento ponderale è un problema particolarmente importante nei pazienti che devono assumere terapie farmacologiche per molto tempo: la loro la compliance infatti può essere fortemente compromessa da questo effetto collaterale (121). L�aumento di peso medio per pazienti che assumono tra 5 e 20 mg/die di olanzapina è di 5,4 kg dopo i primi 6-8 mesi di trattamento (123). Uno studio su adolescenti ha mostrato che l�aumento di peso associato all�olanzapina è significativamente maggiore in individui di questa fascia di età rispetto ad altre popolazioni di pazienti, ed è comunque maggiore rispetto a quello associato al risperidone e all�aloperidolo (112). L�aumento ponderale medio nei pazienti che assumevano olanzapina era di 7,2 kg (11,1% del peso corporeo), contro un aumento di 3,9 kg e di 1,1 kg nei pazienti in trattamento rispettivamente con risperidone e aloperidolo. La tendenza dell�olanzapina ad aumentare il peso corporeo ha inoltre un impatto sul rischio relativo di sviluppare diabete. Uno studio su una popolazione molto numerosa ha evidenziato che il rischio relativo di diabete nei pazienti trattati con olanzapina è maggiore del 20% rispetto a quelli trattati con risperidone (122).

Il rischio di ipotensione ortostatica dovrebbe indurre cautela nell�utilizzo dell�olanzapina in pazienti con problemi cardiovascolari (123). Altri eventi avversi, compresi discinesia tardiva ed EPS, sembrano avere incidenza simile a quella associata all�assunzione di altri antipsicotici atipici, e sono comunque frequenti solo a dosaggi molto alti (125).

Funzionamento

Uno studio di confronto tra olanzapina e aloperidolo ha mostrato che la terapia con olanzapina è associata ad un miglioramento del 50% alla Quality of Life Scale durante il trattamento in acuto e del 69,5% durante la terapia di mantenimento (124). Tuttavia in alcuni pazienti alcuni effetti collaterali, soprattutto l�aumento di peso, potrebbero avere un certo impatto sull�autostima e sulla qualità della vita.

Per quanto riguarda il funzionamento cognitivo, dati preliminari di una meta-analisi suggeriscono che l�olanzapina può migliorare l�apprendimento di serie, il richiamo differito, la fluenza verbale e le funzioni esecutive, ma non l�attenzione e la memoria di lavoro (39).

Accettabilità

L�accettabilità dell�olanzapina è considerata buona. Si è dimostrata in molte popolazioni efficace, generalmente ben tollerata e sicura. Il maggior problema dell�olanzapina in termini di accettabilità del trattamento da parte del paziente è costituito dell�eccessivo aumento di peso e dalla sonnolenza che può, nelle fasi iniziali di trattamento, incidere sulla qualità della vita di alcuni pazienti (14).

Efficienza clinica della quetiapina

Efficacia

L�efficacia della quetiapina nel disturbo schizofrenico è ben documentata in letteratura. La quetiapina si è dimostrata efficace su tutti i domini sintomatologici (sintomi positivi, negativi, cognitivi e comportamentali) (125) (126) e diversi studi ne hanno evidenziato l�efficacia in pazienti con disturbo schizofrenico al primo episodio (127)-(129), bambini e adolescenti con disturbo schizofrenico (130), pazienti che rispondevano solo parzialmente ai neurolettici (131) e pazienti in trattamento a lungo termine (132).

In uno studio clinico a 12 settimane su pazienti con diagnosi di disturbo schizofrenico e disturbo schizoaffettivo al primo episodio di malattia, l�efficacia della quetiapina è stata ben evidenziata da un significativo miglioramento dei punteggi alle scale CGI e PANSS, in assenza di EPS e discinesia tardiva (130). L�efficacia nei bambini e negli adolescenti è stata valutata su un campione di 14 individui (di cui 3 al primo episodio psicotico) che afferivano ad un Centro di Salute Mentale (132): ad un dosaggio medio di 308,9 mg/die di quetiapina, 11 pazienti hanno ottenuto un netto miglioramento alla scala CGI, e nessuno ha abbandonato la terapia a causa degli effetti collaterali. La quetiapina è stata comparata all�aloperidolo in uno studio condotto su 288 pazienti con disturbo schizofrenico che rispondevano solo parzialmente ai neurolettici (133). Gli autori hanno evidenziato che, dopo 8 settimane, i punteggi alla PANSS dei pazienti in trattamento con 600 mg/die di quetiapina erano significativamente più bassi rispetto a quelli in trattamento con 20 mg/die di aloperidolo. Una meta-analisi condotta su 4 studi che si sono occupati di quetiapina (per un totale di 674 pazienti, con dose media di 472 mg/die) ha mostrato che l�efficacia sui sintomi positivi e negativi ed i vantaggi in termini di tollerabilità della terapia con quetiapina permangono anche nel trattamento a lungo termine (130 settimane) (134). È stato inoltre effettuato uno studio clinico che ha evidenziato eguale efficacia della quetiapina e del risperidone nel migliorare i sintomi psicotici, ma maggiore efficacia della quetiapina nei confronti dei sintomi depressivi (133).

I dosaggi più comunemente utilizzati nella pratica clinica variano da 600 mg/die a 800 mg/die nei pazienti con disturbo schizofrenico. La quetiapina è tradizionalmente somministrata in dosi frazionate, tuttavia un recente studio ha dimostrato che molti pazienti possono giovarsi della monosomministrazione serale, riuscendo così a favorire il riposo notturno e ad evitare la sonnolenza nelle ore diurne (134).

Tollerabilità e sicurezza

L�efficacia clinica della quetiapina è chiaramente aumentata dalla scarsissima propensione del farmaco a produrre EPS e iperprolattinemia. Rispetto a questi effetti collaterali infatti, il profilo della quetiapina è simile a quello del placebo (135) (136) ed il rischio di sviluppare discinesia tardiva è molto più basso rispetto ai neurolettici tradizionali. In uno studio di confronto con il risperidone gli autori hanno evidenziato che la tollerabilità in generale dei due farmaci è simile, ma la quetiapina è associata ad una minore incidenza di EPS (135): infatti il 12,9% dei pazienti che assumevano risperidone ha necessitato di trattamenti antiparkinsoniani per il controllo di EPS, mentre questi presidi farmacologici si sono resi necessari solo nel 3,5% dei pazienti in terapia con quetiapina.

Per quanto riguarda l�aumento ponderale, pur essendo stato riportato un iniziale incremento con l�uso di quetiapina, uno studio a lungo termine (18 mesi) non ha dimostrato sostanziali variazioni di peso nei pazienti in esame (135). La bassa incidenza di EPS, iperprolattinemia e aumento ponderale nei pazienti in trattamento con quetiapina non è modificata da variazioni di dose all�interno del range terapeutico, a differenza di quanto accade per gli altri antipsicotici atipici. Inoltre la quetiapina ha dimostrato una scarsa incidenza di discinesia tardiva anche nei pazienti anziani, popolazione tipicamente più suscettibile a sviluppare effetti collaterali (137).

Sebbene l�ipotensione ortostatica meriti attenzione nei pazienti con affezioni cardiovascolari, la somministrazione del farmaco nelle ore serali o aumenti molto graduali del dosaggio possono ovviare a questo problema (138). Questa strategia è utile anche in caso di sonnolenza, per altro gradita dai pazienti con insonnia o agitazione; l�effetto è comunque transitorio e si attenua in molti pazienti nell�arco di 1-2 settimane (140).

Il profilo di tollerabilità e sicurezza della quetiapina rappresenta una importante risorsa anche per i pazienti che mal sopportano effetti collaterali di altri farmaci, antipsicotici atipici compresi. Le strategie di switch sono state ben descritte da Culter et al. (139).

Funzionamento

L�efficacia della quetiapina sui sintomi del disturbo contribuisce a migliorare la qualità della vita in molte popolazioni di pazienti psichiatrici. Inoltre la sua tollerabilità lo rende il farmaco antipsicotico atipico meno degradante la qualità della vita dei pazienti, in virtù della scarsa incidenza di effetti collaterali. Anche la tendenza ad indurre sonnolenza, poco tollerata da alcuni individui, può essere utile ed accettata da altri (14).

Due studi in cui la quetiapina è stata confrontata con l�aloperidolo su popolazioni di pazienti con disturbo schizofrenico hanno evidenziato un miglior funzionamento cognitivo statisticamente significativo nei soggetti in trattamento con quetiapina (128) (140), specificamente nel ragionamento e nella fluenza verbale, nella memoria a breve termine, nelle capacità visivo-motorie e nel funzionamento cognitivo globale.

Accettabilità

L�efficacia ed il profilo di tollerabilità rendono questo farmaco ben accettato. I pazienti che si sentono meglio per il miglioramento dei sintomi generalmente continuano la terapia di mantenimento senza problemi particolari, data l�esiguità degli effetti collaterali correlati all�assunzione della quetiapina (14). Questo può essere particolarmente importante nell�ottica dei trattamenti a lungo termine. In uno studio su 129 pazienti che hanno assunto quetiapina per almeno 6 mesi (da 6,1 a 47,2 mesi) più del 75% si è detto “molto” o “estremamente” soddisfatto del trattamento, ed il 97% ha affermato di preferire la quetiapina alle terapie farmacologiche precedentemente assunte (141).

Il numero di assunzioni quotidiane può avere un certo effetto sull�adesione alla terapia, essendo generalmente preferite dai pazienti le prescrizioni che non prevedano assunzioni troppo frazionate. Uno studio clinico in doppio cieco non ha evidenziato differenze di risposta alla quetiapina tra la monosomministrazione quotidiana e la somministrazione in dosi frazionate (136). Come per tutti gli antipsicotici atipici comunque, è preferibile consigliare l�assunzione della terapia nelle ore serali.

Conclusioni

Il principale vantaggio degli antipsicotici atipici è il basso rischio di effetti extrapiramidali. L�impiego delle meta-analisi lascia comunque aperto il dibattito sulla reale differenza di efficacia tra nuovi e vecchi antipsicotici (142)-(144). Come auspicato da Geddes in un suo recente commento pubblicato su Lancet (144), la ricerca dovrebbe concentrarsi �sul reale vantaggio nei trattamenti a lungo termine�. In tale ambito nuove tipologie di studi clinici dovranno concentrarsi su parametri di efficienza clinica. Come già sta accadendo è auspicabile che agenzie pubbliche e private collaborino nello sviluppo e nella conduzione degli stessi, che altrimenti sarebbero non economicamente sostenibili per le prime e comunque estremamente onerosi per le seconde (144).

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