Il trattamento dell’episodio maniacale con gabapentin in monoterapia: un’esperienza clinica

F. Garonna, T. Meneghin, L. Stifani

Unit� Operativa di Psichiatria ULSS N. 3 - Regione Veneto, Bassano del Grappa (VI)

Parole chiave: Mania acuta – Disturbo Bipolare – Gabapentin
Key words: Acute mania – Bipolar Disorder – Gabapentin

Introduzione

L’episodio maniacale acuto rappresenta, per la diagnosi di disturbo dello spettro bipolare, un evento clinico cruciale in quanto permette di impostare con maggiore certezza un piano terapeutico adeguato, con l’obiettivo di trattare l’episodio e prevenire, attraverso i farmaci stabilizzatori dell’umore, le ulteriori ricorrenze di malattia.

Le caratteristiche cliniche della fase maniacale impongono scelte terapeutiche immediate e decise, finalizzate principalmente al controllo dello stato di eccitamento psicomotorio e del disordine comportamentale, al contenimento quindi di idee ed atti che rendono di difficile gestione ambulatoriale il malato maniacale e possono condurre alla necessit� di provvedimenti anche coercitivi, come il ricovero ospedaliero obbligatorio. L’insonnia tenace e resistente al trattamento � solitamente il primo e importante sintomo della mania acuta, e la sua gestione anche in regime di ricovero ospedaliero non � facile. La “compliance” del malato in fase maniacale � molto compromessa: esso tende ad evitare farmaci con effetti sedativi, o che inducano sonnolenza e impaccio motorio. I Sali di Litio sono considerati il trattamento di scelta nei pazienti con Disturbo Bipolare, sia nella terapia dell’episodio di malattia, maniacale o depressivo, sia come stabilizzatori dell’umore nella terapia di mantenimento. Accanto al Litio, sia in associazione ad esso nelle strategie di “augmentation” per i casi di farmacoresistenza, che in monoterapia, sono utilizzati i farmaci anticonvulsivanti, in particolare Carbamazepina e Valproato. Gabapentin � un farmaco introdotto nella farmacopea come anticomiziale (1), e che presenta interessanti evidenze cliniche di efficacia in altre patologie, come il dolore neuropatico, l’emicrania, la sclerosi laterale amiotrofica, il nistagmo, i disturbi del movimento, la spasticit�, il tremore idiopatico e anche in alcuni disturbi psichiatrici, in primo luogo nei disturbi bipolari (5-7, 9, 11, 12), nei disturbi d’ansia (panico, fobia sociale), nelle sindromi astinenziali da alcool e cocaina, nei disturbi da discontrollo comportamentale e nel “binge eating”.

Le caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche di Gabapentin rendono questo prodotto interessante nell’applicazione a pazienti che dimostrino refrattariet� ai trattamenti convenzionali, o che, date le caratteristiche di malattia e di decorso, richiedano farmaci dotati di eccellente tollerabilit� e sicurezza (Tab. I).

Vi sono state segnalazioni riguardo un possibile effetto antidepressivo del farmaco (2, 8), nonch� sullo sviluppo di ipomaniacalit� in alcuni pazienti (3). Pochi sono i dati su Gabapentin nella mania acuta. La prima segnalazione (4) riguarda un paziente di 40 anni con episodio maniacale: Gabapentin � risultato efficace nel dominare il quadro clinico al dosaggio di 3600 mg/die raggiunto in 4 giorni, con partenza da 900 mg/die e incremento di 900 mg/die al giorno fino al raggiungimento della dose finale. Il caso riportato ha stimolato il nostro gruppo a verificare l’azione della molecola sulla mania acuta in un numero pi� ampio di pazienti, utilizzando le stesse modalit� posologiche, e cio� un rapido aumento di dose fino all’ottenimento della condizione clinica pi� accettabile. In un nostro precedente lavoro (11), che ha utilizzato Gabapentin come medicamento associato nel disturbo bipolare, abbiamo osservato che i pazienti con migliore risposta erano quelli con disturbo bipolare 1 che presentavano un episodio maniacale franco.

Generalmente il trattamento della mania acuta comporta una pesante sedazione ottenibile con dosi elevate di neurolettico, il che produce nei malati effetti collaterali di vario tipo, senza peraltro incidere favorevolmente sugli aspetti espansivi dell’umore e del comportamento, nonch� sul sonno.

Il motivo per cui � parso utile l’impiego di Gabapentin nello stato di eccitamento maniacale � legato alle sue caratteristiche di tollerabilit� e maneggevolezza (� poco tossico, presenta pochi e lievi effetti collaterali, non presenta interazioni farmacologiche significative, non richiede dosaggio ematico, ecc.), e inoltre al particolare meccanismo d’azione (interferenza con la trasmissione gabaergica e glutamatergica): meccanismo ancora poco conosciuto, ma che suggerisce una possibilit� di modulazione dei fenomeni di “kindling”, cui diversi Autori attribuiscono le cause del decorso peggiorativo sia nella gravit� e farmacoresistenza delle ricadute di malattia, sia nella frequenza di ricadute e negli esiti degenerativi del Sistema Nervoso Centrale. Il sistema GABA gioca un ruolo importante nella patogenesi dei disturbi affettivi, in quanto modula in pi� punti di attacco l’attivit� monoaminergica e glutamatergica centrale. I neuroni GABA partecipano nel preservare e riparare il sistema quando alterato, favorendo come risultato clinico una restituzione alla normale condizione di eutimia (10).

Materiali e metodi

Sono stati trattati con Gabapentin in monoterapia 11 soggetti (Tabb. II, III), ammessi con ricovero volontario nel Servizio Psichiatrico dell’Ospedale di Bassano del Grappa per episodio maniacale in disturbo bipolare. Le condizioni cliniche dei pazienti erano tali da ottenere dagli stessi il consenso informato. I pazienti avevano avuto precedenti ricoveri psichiatrici, in media 11 per paziente; erano soggetti gi� trattati con altre terapie convenzionali, dalle quali non avevano tratto duraturo beneficio o che comunque gli stessi pazienti avevano per autonoma iniziativa abbandonato. Degli 11 soggetti, 8 maschi e 3 femmine, con et� media di 51 aa, 4 presentavano fenomeni psicotici di tipo delirante allucinatorio, congrui con l’umore. Il campione � stato valutato all’inizio del trattamento con YMRS (Young Mania Rating Scale) e CGI (Clinical Global Impression), scale cliniche applicate a giorni alterni fino al termine del ricovero. La valutazione finale � stata comunque effettuata a 7 giorni dall’inizio della terapia con gabapentin. Il dosaggio al tempo G0 era compreso tra 900-1600 mg/die in tre somministrazioni giornaliere (dose media 1100 mg/die). Al tempo G7 la dose era compresa tra 1500-3300 mg/die (dose media 2500 mg/die). Solo in due casi � stato necessario l’impiego di lorazepam 4 mg per via intramuscolare.

Risultati

Le Figure 1, 2 e 3 evidenziano la buona risposta al trattamento monoterapico con Gabapentin dei pazienti con mania acuta gi� dopo sette giorni di trattamento. Il rapido aumento del dosaggio non ha determinato effetti collaterali di rilievo, � stato ben tollerato dai pazienti, e, tranne che in due casi, non si � resa necessaria l’aggiunta di altri farmaci. Dal grafico 1 si rileva l’abbassamento sensibile del punteggio della YMRS in tutti i casi trattati. La CGI al tempo G0 � elevata per tutti i soggetti e al tempo G7 risulta chiaramente modificata in senso migliorativo (Grafico 2). Dal grafico 3 si evidenzia che in 8 casi (73%) il punteggio CGI � corrispondente al giudizio molto migliorato.

Conclusioni

Lo studio clinico controllato sull’efficacia dei farmaci nel trattamento del malato bipolare, in particolare quando nella fase maniacale, incontra forti limitazioni legate alla necessit� di ottenere un consenso informato accettabile, e il confronto verso placebo risulterebbe impraticabile per ovvie considerazioni di carattere etico. Ci si deve pertanto affidare alla pratica clinica e all’esperienza di studi osservazionali, adottando strategie farmacologiche alternative proprio in considerazione della alta refrattariet� ai trattamenti convenzionali dei pazienti in fase acuta, della gravit� nel decorso e negli esiti del disturbo bipolare. Questo lavoro intende fornire un contributo alla applicazione di nuove terapie nel trattamento del malato maniacale.

Dalla analisi dei dati emerge l’efficacia di Gabapentin in monoterapia nel controllare la sintomatologia acuta, in tempi molto rapidi. Infatti, gi� dopo sette giorni di terapia si � osservato il miglioramento del quadro psichico e comportamentale globale, evidenziato dai punteggi migliorativi delle scale YMRS e CGI. In due casi si � avuta una importante remissione sintomatologica gi� in seconda giornata. Non si sono osservati effetti collaterali rilevanti, anche con un incremento rapido del dosaggio fino all’ottenimento della risposta clinica pi� favorevole. La dimensione psicopatologica su cui Gabapentin si � dimostrato pi� incisivo � la dimensione “eccitamento” coi correlati comportamentali di disorganizzazione, ostilit�, insonnia. Gabapentin non � risultato efficace nel modificare i disturbi psicotici del pensiero, quando presenti, che tuttavia non hanno pi� influito in senso disorganizzativo e/o confusivo nelle dinamiche relazionali e nell’autocontrollo comportamentale. Questo aspetto pu� davvero sorprendere: i malati continuano a esprimere contenuti deliranti, ma senza quella vivace e talora ostile componente comportamentale. Inoltre, l’assenza di effetto sedativo marcato, e di altri effetti collaterali sgraditi al paziente, ha portato all’osservazione di una diversa e migliore “compliance” del malato al trattamento, differentemente da quanto avviene con altri farmaci, in particolare i neurolettici. Tutto ci� porterebbe ad ipotizzare uno specifico effetto anti-eccitamento e anti-maniacale di Gabapentin, come caratteristica specifica del farmaco (13), laddove gli studi finora presentati in letteratura danno risultati poco convincenti sull’azione di Gabapentin come stabilizzatore dell’umore, bens� come farmaco aggiuntivo – “add on medication” – in alcune tipologie, peraltro non ancora ben identificate di malati dello spettro bipolare. Una considerazione finale va espressa sui dosaggi, che devono essere gi� in partenza sufficienti, non meno di 900 mg/die in pi� somministrazioni giornaliere, e rapidamente aumentati con incremento di circa 600-900 mg al giorno fino alla dose ritenuta ottimale per l’effetto clinico.

Tab. I.
Gabapentin nei Disturbi Bipolari.
Gabapentin in bipolar disorders.

Tab. II.
Caratteristiche socio-demografiche del campione.
Socioepidemiological characteristics of the sample.

Tab. III.
Caratteristiche cliniche del campione
Clinical characteristics of the sample.

Fig. 1.
Punteggio YMRS ai tempi G0 e G 7.
YMRS scores at days 0 (baseline s) and 7 (n) for all 11 patients.

Fig. 2.
Frequenza dei punteggi alla CGI ai tempi G 0 e G 7.
Frequence of CGI score occurrence at days 0 (s) and 7 (n).

Fig. 3.
Modificazione CGI al tempo G 7.
CGI modification at time G 7.

1) UK Gabapentin Study Group.
Gabapentin in partial epilepsy.
Lancet 1990;335:1114-1117.

2) Dimond KR, Pande AC, Lamoreaux L, Pierce MV.
Effect of gabapentin on mood and well-being in patients with epilepsy.
Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 1996;20:407-417.

3) Short C, Cooke L.
Hypomania induced by gabapentin.
(letter) British Journal of Psychiatry 1995;167:549.

4) Stanton SP, Keck PE Jr., McElroy SL.
Treatment of acute mania with gabapentin.
(letter) American Journal of Psychiatry 1997;154:289.

5) Schaffer ChB, Schaffer LC.
Gabapentin in the treatment of Bipolar Disorder.
(letter) American Journal of Psychiatry 1997;154:291.

6) McElroy SL, Sontullo CA, Keck PE Jr., Kmetz GE.
A pilot trial of adjunctive gabapentin in the treatment of Bipolar Disorder.
Annals of Clinical Psychiatry 1997;9:99-103.

7) Bennet J, Goldman WT, Suppes T.
Gabapentin for treatment of Bipolar and Schizoaffective Disorders.
Journal of Clinical Psychopharmacology 1997;17:141-142.

8) Young LT, Robb JC, Patelis-Siotis D, MacDonald C, Joffe RT.
Acute treatment of bipolar depression with gabapentin.
Biological Psychiatry 1997;42:851-853.

9) Ryback RS, Brodsky L, Munasifi F.
Gabapentin in Bipolar Disorder.
Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences 1997;9:301.

10) Petty F.
GABA and mood disorders: a brief review and hypoyhesis.
Journal of Affective Disorders 1995;34:275-281.

11) Garonna F, Meneghin T, Bova F.
Efficacia e tollerabilit� di Gabapentin nel trattamento di pazienti con Disturbo Bipolare: un’analisi retrospettiva.
Giornale Italiano di Psicopatologia 1998;2:269-272.

12) Garonna F Meneghin T, Stifani L.
Gabapentin in the Treatment of Bipolar Disorders.
Atti European Regional Congress of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry Firenze, 8-11 aprile 1999.

13) Hardoy MJ, Hardoy MC, Carta MG, Cabras PL.
Gabapentin in Bipolar Disorder: DOES a specific effect on hostility?
Psychiatric Networks 1998;1-2.