Schizofrenia e diabete mellito. Il ruolo dei nuovi antipsicotici

P. Olgiati*, P. D’Innella*, P. Prosperini**, E. Torre*

* Cattedra di Psichiatria, Facolt� di Medicina e Chirurgia, Universit� del Piemonte Orientale �A. Avogadro�, Novara ** S.P.D.C, Azienda Ospedaliera �Maggiore della Carit�, Novara

Key words: Diabetes mellitus • Blood glucose • Schizophrenia • Novel antipsychotics • Neuroleptics

Correspondence: Dr. Paolo Olgiati, via Leonardo da Vinci 8, 20020 Dairago, Milano, Italy – Tel./Fax +39 321 621950, E-mail: polgiati@hotmail.com

Introduzione

L’esistenza di un legame tra schizofrenia e diabete mellito � una realt� nota da tempo. I primi lavori che l’hanno evidenziata risalgono agli anni ’20, un’epoca antecedente l’introduzione delle fenotiazine (1) (2). L’avvento degli antipsicotici ha tuttavia reso pi� eclatanti le proporzioni del fenomeno. Thonnard-Neumann, nel 1956, aveva stimato un tasso di prevalenza di diabete mellito nei pazienti schizofrenici pari al 4,2% (3). Dodici anni dopo, nel 1968, il tasso aveva raggiunto il 17,2% (3). Tra i neurolettici tipici soprattutto le fenotiazine sembrano avere la caratteristica di indurre iperglicemia (5)^–(10).

Recentemente � emerso che anche i nuovi antipsicotici possono determinare alterazioni del metabolismo glicidico (11) (12). Dal 1994 sono stati pubblicati almeno 29 casi di iperglicemia associati all’utilizzo di clozapina (13) e 26 casi associati al trattamento con olanzapina (14).

Occorre tuttavia rilevare come varie ricerche epidemiologiche condotte confrontando le prescrizioni di ipoglicemizzanti orali in ampi campioni di pazienti schizofrenici trattati con antipsicotici atipici ed in coorti di controllo abbiano prodotto risultati contrastanti (15) (16).

Dati altrettanto controversi sono emersi dalle analisi retrospettive e dagli studi clinici pubblicati o presentati in congressi negli ultimi 3 anni (17)^–(23).

In Italia l’associazione tra schizofrenia e diabete � stata scarsamente indagata. Nel 1996 uno studio trasversale condotto su 95 soggetti affetti da schizofrenia di et� compresa tra i 45 ed i 75 anni ha evidenziato una prevalenza di diabete mellito di tipo 2 pari al 15,8% (24). All’epoca tuttavia molti degli antipsicotici atipici attualmente in commercio non erano disponibili nel nostro Paese.

La presente ricerca si propone di indagare la prevalenza di diabete mellito in un campione di pazienti affetti da schizofrenia e di valutare l’effetto degli antipsicotici tipici ed atipici sul metabolismo glicidico.

Materiale e Metodi

Campione

Lo studio � stato condotto su 43 pazienti (21 maschi e 22 femmine) con diagnosi di schizofrenia secondo i criteri proposti dal DSM-IV (25).

L’et� del campione era compresa tra 18 e 74 anni (media + DS: 39,4 + 14,1 anni); 24 pazienti avevano assunto antipsicotici nei due mesi precedenti il ricovero: 19 erano stati trattati con neurolettici tipici (15 con aloperidolo in monoterapia, 1 con aloperidolo e tioridazina, 2 con flufenazina ed 1 con zuclopentixolo), 5 con farmaci atipici (2 con risperidone e 3 con olanzapina).

Strumenti

La diagnosi di schizofrenia � stata formulata con l’ausilio della SCID I (26), un’intervista strutturata orientata secondo i criteri del DSM-IV. Ogni paziente reclutato nello studio � stato successivamente esaminato attraverso un colloquio finalizzato ad indagare l’anamnesi farmacologica ed organica personale e familiare. Pi� specificatamente erano richieste la storia personale e familiare di diabete mellito, iperlipidemie, ipertensione e malattie cardiovascolari e la successione dei trattamenti psicofarmacologici ricevuti. Quando non era possibile ottenere le informazioni desiderate direttamente dal paziente, venivano contattati i familiari e il medico di base. I campioni ematici su cui veniva effettuata la misurazione del glucosio erano raccolti il mattino seguente l’ammissione nel reparto, dopo almeno 8 ore di digiuno. La diagnosi di diabete mellito era posta in accordo con i nuovo criteri previsti dall’American Diabetes Association (ADA) (27) (Tab. I).

Analisi statistica

In prima istanza si � proceduto al calcolo dei tassi di prevalenza di diabete mellito ed iperglicemia (almeno un valore di glucosio ematico > 110 mg/dl) nel campione intero e stratificato per et�, sesso, e trattamento farmacologico.

Successivamente sono stati confrontati, per et� e livello di glicemia, i pazienti che avevano assunto neurolettici tipici ed atipici nei due mesi precedenti il ricovero.

L’analisi � stata condotta mediante test t di Student per campioni indipendenti e da essa sono stati esclusi i soggetti che avevano ricevuto diagnosi di diabete mellito (N=2) e quelli per i quali non era disponibile il valore della glicemia a digiuno (N=1).

Infine, mediante applicazione di un test t per campioni indipendenti, � stato effettuato un confronto tra i livelli glicemici dei pazienti con e senza un precedente trattamento farmacologico. Per l’elaborazione statistica � stato utilizzato il programma SPSS (28).

Risultati

Nel campione esaminato, la prevalenza di diabete mellito � risultata pari al 4,65%; inoltre il 9,3% dei pazienti ha fatto registrare un valore di glicemia a digiuno superiore a 110 mg/dl. Nei pazienti con et� superiore a 40 anni (N = 17), la prevalenza di diabete mellito � risultata pari all’11,7%; inoltre � stato osservato un valore di glicemia a digiuno > 110 mg/dl nel 17,6% dei soggetti appartenenti a questo gruppo (Tab. II).

Non sono emerse differenze statisticamente significative (p < 0,05) tra i livelli glicemici osservati nei soggetti:

A) con (N = 21) e senza (N = 9) un precedente trattamento farmacologico (Tab. III)

B) trattati con antipsicotici atipici (N = 5) e tipici (N = 16) (Tab. IV).

Conclusioni

Il primo obiettivo del nostro studio era confrontare la prevalenza di diabete mellito nella popolazione generale e nei soggetti affetti da schizofrenia.

Ampie indagini epidemiologiche condotte negli Stati Uniti hanno evidenziato che la prevalenza di diabete mellito nella popolazione adulta � pari complessivamente al 6-8% (29) e tende ad aumentare con l’et�, passando dall’1,3% nei soggetti con meno di 45 anni al 6,3% nei soggetti di 45-64 anni per raggiungere il 10,4% negli ultra-sessantacinquenni (30).

In Italia, uno studio effettuato su un campione di 4.191 soggetti con pi� di 55 anni ha individuato 347 casi di diabete mellito (8,3%) (31). Altre ricerche condotte nel nostro Paese hanno mostrato tassi di prevalenza di diabete pari al 3% ed al 5,5% nelle fasce di et� comprese tra 50-59 anni e 60-69 anni (11).

Nel campione che abbiamo esaminato � emersa una prevalenza di diabete mellito sostanzialmente sovrapponibile a quella osservata nella popolazione generale. Tuttavia, se analizziamo i soggetti con un’et� superiore a 40 anni, la frequenza di alterazioni del metabolismo glicidico aumenta considerevolmente. Infatti, in questa fascia di et�, l’11,7% dei pazienti esaminati � risultato affetto da diabete mellito, ed un ulteriore 17,6% ha fatto registrare un valore di glicemia a digiuno > 110 mg/dl.

Questi risultati confermano quelli evidenziati da un precedente studio di Mukherjee et al. condotto su un campione di 95 pazienti affetti da schizofrenia di et� compresa tra 45 e 75 anni (24).

Esso dimostrava un aumento della prevalenza di diabete mellito direttamente proporzionale all’et�. Tale valore, infatti, passava dal 12,9% nei pazienti di 50-59 anni al 18,9% in quelli con pi� di 60 anni.

Un altro dato emerso del nostro lavoro � la sostanziale equivalenza tra neurolettici convenzionali ed antipsicotici atipici per quanto attiene gli effetti esercitati sul metabolismo glicidico. Si tratta di un risultato in accordo con quanto rilevato da uno studio retrospettivo di tre anni che ha esaminato le informazioni contenute nell’Advance PCS database, un registro che raccoglie le prescrizioni mediche per oltre 50 milioni di cittadini statunitensi (15).

Nella ricerca sono stati inclusi soltanto i soggetti che rispondevano ai seguenti criteri:

1) nessuna prescrizione di antipsicotici durante i 6 mesi precedenti l’inserimento nello studio;

2) nessuna prescrizione di ipoglicemizzanti orali durante i 12 mesi precedenti l’inserimento nello studio;

3) assunzione di antipsicotici in monoterapia.

Complessivamente 19.782 pazienti trattati con neurolettici tipici e 38.735 pazienti trattati con antipsicotici atipici sono stati confrontati con una coorte di 5.800.000 controlli. L’incidenza di diabete mellito � risultata pari all’1,6% in entrambi i gruppi in trattamento con antipsicotici, a fronte di uno 0,8% fatto registrare dalla popolazione di controllo.

In pochi lavori finalizzati ad indagare l’associazione tra diabete mellito e schizofrenia � stato previsto un confronto tra pazienti drug free e trattati con antipsicotici.

Gianfrancesco et al. (16) hanno valutato il rischio di diabete mellito in un campione di 7933 individui affetti da psicosi suddiviso in 6 gruppi in base al trattamento ricevuto (drug free, olanzapina, clozapina, risperidone, neurolettici tipici ad alta potenza e neurolettici tipici a bassa potenza).

Tutti i pazienti trattati con farmaci, ad eccezione di quelli che ricevevano risperidone, facevano registrare odds ratio significativamente pi� elevate dei soggetti non trattati.

Risultati opposti sono stati riferiti da Mukherjee (24).

In questo studio la prevalenza di diabete si � rivelata maggiore nei pazienti che non ricevevano neurolettici.

La nostra ricerca non mostra differenze significative nei valori di glicemia tra pazienti con e senza trattamento farmacologico.

Il dato appare ancora pi� interessante se si considera che i soggetti trattati avevano un’et� media significativamente superiore e pertanto erano pi� a rischio di sviluppare diabete mellito.

In conclusione i risultati del nostro studio suggeriscono l’esistenza di un’associazione tra schizofrenia e diabete mellito che assume proporzioni rilevanti nell’et� media/avanzata ed appare indipendente dal trattamento psicofarmacologico ricevuto.
Tab. I. Criteri dell�ADA per la diagnosi di diabete mellito. ADA Criteria for the diagnosis of diabetes mellitus.

La diagnosi di diabete mellito pu� essere formulata quando un risultato significativo in uno dei tre test descritti � confermato in un�occasione successiva da un altro risultato significativo ottenuto nello stesso test o in un test differente.

Tab. II. Prevalenza di diabete mellito ed iperglicemia nel campione totale e stratificato per sesso, et� e trattamento farmacologico. Prevalence of diabetes mellitus and hyperglycaemia in the whole sample and after stratification by sex, age and drug treatment.���������

Tab. III. Confronto tra pazienti in trattamento con antipsicotici tipici e atipici. Comparison between patients treated with typical and those treated with atypical antipsychotics.����������

Tab. IV. Confronto tra pazienti con e senza precedente trattamento farmacologico. Comparison between patients with and without previous drug treatment.����������

1 Raphael T, Parsons IP. Blood sugar studies in dementia praecox and manic depressive insanity. Arch Neurol Psychiatry 1921;5:687-709.

2 Kassanin J. The blood sugar curve in mental disease. Arch Neurol Psychiatry 1926;16:414-9.

3 Thonnard-Neumann E. Phenothiazines and diabetes in hospitalized women. Am J Psychiatry 1956;29:827-8.

4 Thonnard-Neumann E. Phenothiazines and diabetes in hospitalized women. Am J Psychiatry 1968;124:974-82.

5 Chartan FBE, Bartlett MG. The effect of chlorpromazine (�Largactil�) on glucose tolerance. J Ment Sci 1955;101:351-2.

6 Hiles BW. Hyperglycemia and glycosuria following chlorpromazine therapy. JAMA 1956;162:1651-2.

7 Ryal RW. Some actions of chlorpromazine. Br J Pharmacol 1956;11:339-45.

8 Arneson GA. Phenothiazine derivatives and glucose metabolism. J Neuropsychiatry 1964;5:181-5.

9 Jori A, Bernardi D, Garattini S. Chlorpromazine and glucose metabolism. Int J Neuropharmacol 1964;3:553-8.

10 Schwartz L, Munoz L. Blood sugar levels associated with chlorpromazine. Am J Psychiatry 1968;125:253-5.

11 Lindenmayer JP, Nathan AM, Smith RC. Hyperglycemia associated with the use of atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry 2001;62:30-8.

12 Haupt DW, Newcomer JW. Hyperglycemia and antipsychotic medications. J Clin Psychiatry 2001;62:15-26.

13 Wehring H, Alexander B, Perry PJ. Diabetes Mellitus associated with clozapine therapy. Pharmacotherapy 2000;20:844-7.

14 Liebzeit KA, Markowitz JS, Caley CF. New onset diabetes and atypical antipsychotics. Eur Neuropsychopharm 2001;11:25-32.

15 Cavazzoni P, Baker RW, Kwong K. A pharmacoepidemiological study of diabetes mellitus and antipsychotic treatment in the US. Presented at the 41^st annual meeting of the New Clinical Drug Evaluation Unit. May 28-31, 2001, Phoenix, Arizona, USA.

16 Gianfrancesco F, Grogg A, Mahmoud R. Association of newly reported diabetes and antipsychotics in psychosis patients: findings from a large health plan database. Presented at the 39^th annual meeting of the American College of Neuropsychopharmacology. December 10-14, 2000, San Juan, Puerto Rico.

17 Lyndenmayer JP, Smith RC, Singh A. Hyperglycemia in schizophrenic patients treated with olanzapine. J Clin Psychopharmacol 2001;48:351-3.

18 Smith RC, Lyndenmayer JP, Khandat A. Hyperglycemia in schizophrenic patients treated with olanzapine and clozapine. Presented at the 154^th annual meeting of the American Psychiatric Association, May 5-10, 2001, New Orleans, Louisiana, USA.

19 Newcomer JW. Anipsychotic-related change in glucose regulation. Presented at the 154^th annual meeting of the American Psychiatric Association, May 5-10, 2001, New Orleans, Louisiana, USA.

20 Sernyak MJ. Association of diabetes mellitus with atypical neuroleptics. Presented at the 154^th annual meeting of the American Psychiatric Association, May 5-10, 2001, New Orleans, Louisiana, USA.

21 H�gg S, Joelsson L, Mj�rndal T, Spigset O, Oja G, Dahlqvist R. Prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance in patients treated with clozapine compared with patients treated with conventional depot neuroleptic medications. J Clin Psychiatry 1998;59:294-9.

22 Melkersson KI, Hulting AL, Brismar KE. Different influences of classical antipsychotics and clozapine on glucose-insulin homeostasis in patients with schizophrenia or related psychoses. J Clin Psychiatry 1999;60:783-91.

23 Henderson DC, Cagliero E, Gray C, Nasrallah RA, Hayden DL, Schoenfeld DA, et al. Clozapine, diabetes mellitus, weight gain and lipid abnormalities: a five years naturalistic study. Am J Psychiatry 2000;157:975-81.

24 Mukherjee S, Decina P, Bocola V, Saraceni F, Scapicchio PL. Diabetes mellitus in schizophrenic patients. Compr Psychiatry 1996;37:68-73.

25 American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder. 4^th Ed. Washington DC: American Psychiatric Press 1994.

26 First MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders – Clinician Version. Firenze: OS Organizzazioni Speciali 2000 (original work published 1997, American Psychiatric Press).

27 American Diabetes Association. National Standards for Diabetes Self-Management and American Diabetes Association Review Criteria. Diabetes Care 1999;22(Suppl 1):111-4.

28 Norusis MJ. SPSS for Windows. User�s Guide. Release 5.0. Chicago, Illinois: SPSS Inc. 1993.

29 Harris ML, Flegal KM, Cowie CC. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance in US adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Diabetes Care 1998;21:518-24.

30 Kenny SJ, Aubert RE, Geiss LS. Prevalence and incidence of non-insulin-dependent diabetes. In: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, eds. Diabetes in America. 2^nd Ed. Bethesda: NIH Publication 1995.

31 Beghi E, Monticelli ML. Diabetic polyneuropathy in the elderly. Prevalence and risk factors in two geographic areas of Italy. Acta Neurol Scand 1997;96:223-8.