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F. Garonna, T. Meneghin, L. Stifani - Volume 5, Settembre 1999, n. 3

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Il trattamento dell’episodio maniacale con gabapentin in monoterapia: un’esperienza clinica
The treatment of manic episode with gabapentin monotherapy: a clinical trial

F. Garonna, T. Meneghin, L. Stifani
Unità Operativa di Psichiatria ULSS N. 3 - Regione Veneto, Bassano del Grappa (VI)

Parole chiave: Mania acuta - Disturbo Bipolare - Gabapentin
Key words:
Acute mania - Bipolar Disorder - Gabapentin

Introduzione

L’episodio maniacale acuto rappresenta, per la diagnosi di disturbo dello spettro bipolare, un evento clinico cruciale in quanto permette di impostare con maggiore certezza un piano terapeutico adeguato, con l’obiettivo di trattare l’episodio e prevenire, attraverso i farmaci stabilizzatori dell’umore, le ulteriori ricorrenze di malattia.

Le caratteristiche cliniche della fase maniacale impongono scelte terapeutiche immediate e decise, finalizzate principalmente al controllo dello stato di eccitamento psicomotorio e del disordine comportamentale, al contenimento quindi di idee ed atti che rendono di difficile gestione ambulatoriale il malato maniacale e possono condurre alla necessità di provvedimenti anche coercitivi, come il ricovero ospedaliero obbligatorio. L’insonnia tenace e resistente al trattamento è solitamente il primo e importante sintomo della mania acuta, e la sua gestione anche in regime di ricovero ospedaliero non è facile. La "compliance" del malato in fase maniacale è molto compromessa: esso tende ad evitare farmaci con effetti sedativi, o che inducano sonnolenza e impaccio motorio. I Sali di Litio sono considerati il trattamento di scelta nei pazienti con Disturbo Bipolare, sia nella terapia dell’episodio di malattia, maniacale o depressivo, sia come stabilizzatori dell’umore nella terapia di mantenimento. Accanto al Litio, sia in associazione ad esso nelle strategie di "augmentation" per i casi di farmacoresistenza, che in monoterapia, sono utilizzati i farmaci anticonvulsivanti, in particolare Carbamazepina e Valproato. Gabapentin è un farmaco introdotto nella farmacopea come anticomiziale (1), e che presenta interessanti evidenze cliniche di efficacia in altre patologie, come il dolore neuropatico, l’emicrania, la sclerosi laterale amiotrofica, il nistagmo, i disturbi del movimento, la spasticità, il tremore idiopatico e anche in alcuni disturbi psichiatrici, in primo luogo nei disturbi bipolari (5-7, 9, 11, 12), nei disturbi d’ansia (panico, fobia sociale), nelle sindromi astinenziali da alcool e cocaina, nei disturbi da discontrollo comportamentale e nel "binge eating".

Le caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche di Gabapentin rendono questo prodotto interessante nell’applicazione a pazienti che dimostrino refrattarietà ai trattamenti convenzionali, o che, date le caratteristiche di malattia e di decorso, richiedano farmaci dotati di eccellente tollerabilità e sicurezza (Tab. I).

Vi sono state segnalazioni riguardo un possibile effetto antidepressivo del farmaco (2, 8), nonché sullo sviluppo di ipomaniacalità in alcuni pazienti (3). Pochi sono i dati su Gabapentin nella mania acuta. La prima segnalazione (4) riguarda un paziente di 40 anni con episodio maniacale: Gabapentin è risultato efficace nel dominare il quadro clinico al dosaggio di 3600 mg/die raggiunto in 4 giorni, con partenza da 900 mg/die e incremento di 900 mg/die al giorno fino al raggiungimento della dose finale. Il caso riportato ha stimolato il nostro gruppo a verificare l’azione della molecola sulla mania acuta in un numero più ampio di pazienti, utilizzando le stesse modalità posologiche, e cioè un rapido aumento di dose fino all’ottenimento della condizione clinica più accettabile. In un nostro precedente lavoro (11), che ha utilizzato Gabapentin come medicamento associato nel disturbo bipolare, abbiamo osservato che i pazienti con migliore risposta erano quelli con disturbo bipolare 1 che presentavano un episodio maniacale franco.

Generalmente il trattamento della mania acuta comporta una pesante sedazione ottenibile con dosi elevate di neurolettico, il che produce nei malati effetti collaterali di vario tipo, senza peraltro incidere favorevolmente sugli aspetti espansivi dell’umore e del comportamento, nonché sul sonno.

Il motivo per cui è parso utile l’impiego di Gabapentin nello stato di eccitamento maniacale è legato alle sue caratteristiche di tollerabilità e maneggevolezza (è poco tossico, presenta pochi e lievi effetti collaterali, non presenta interazioni farmacologiche significative, non richiede dosaggio ematico, ecc.), e inoltre al particolare meccanismo d’azione (interferenza con la trasmissione gabaergica e glutamatergica): meccanismo ancora poco conosciuto, ma che suggerisce una possibilità di modulazione dei fenomeni di "kindling", cui diversi Autori attribuiscono le cause del decorso peggiorativo sia nella gravità e farmacoresistenza delle ricadute di malattia, sia nella frequenza di ricadute e negli esiti degenerativi del Sistema Nervoso Centrale. Il sistema GABA gioca un ruolo importante nella patogenesi dei disturbi affettivi, in quanto modula in più punti di attacco l’attività monoaminergica e glutamatergica centrale. I neuroni GABA partecipano nel preservare e riparare il sistema quando alterato, favorendo come risultato clinico una restituzione alla normale condizione di eutimia (10).

Materiali e metodi

Sono stati trattati con Gabapentin in monoterapia 11 soggetti (Tabb. II, III), ammessi con ricovero volontario nel Servizio Psichiatrico dell’Ospedale di Bassano del Grappa per episodio maniacale in disturbo bipolare. Le condizioni cliniche dei pazienti erano tali da ottenere dagli stessi il consenso informato. I pazienti avevano avuto precedenti ricoveri psichiatrici, in media 11 per paziente; erano soggetti già trattati con altre terapie convenzionali, dalle quali non avevano tratto duraturo beneficio o che comunque gli stessi pazienti avevano per autonoma iniziativa abbandonato. Degli 11 soggetti, 8 maschi e 3 femmine, con età media di 51 aa, 4 presentavano fenomeni psicotici di tipo delirante allucinatorio, congrui con l’umore. Il campione è stato valutato all’inizio del trattamento con YMRS (Young Mania Rating Scale) e CGI (Clinical Global Impression), scale cliniche applicate a giorni alterni fino al termine del ricovero. La valutazione finale è stata comunque effettuata a 7 giorni dall’inizio della terapia con gabapentin. Il dosaggio al tempo G0 era compreso tra 900-1600 mg/die in tre somministrazioni giornaliere (dose media 1100 mg/die). Al tempo G7 la dose era compresa tra 1500-3300 mg/die (dose media 2500 mg/die). Solo in due casi è stato necessario l’impiego di lorazepam 4 mg per via intramuscolare.

Risultati

Le Figure 1, 2 e 3 evidenziano la buona risposta al trattamento monoterapico con Gabapentin dei pazienti con mania acuta già dopo sette giorni di trattamento. Il rapido aumento del dosaggio non ha determinato effetti collaterali di rilievo, è stato ben tollerato dai pazienti, e, tranne che in due casi, non si è resa necessaria l’aggiunta di altri farmaci. Dal grafico 1 si rileva l’abbassamento sensibile del punteggio della YMRS in tutti i casi trattati. La CGI al tempo G0 è elevata per tutti i soggetti e al tempo G7 risulta chiaramente modificata in senso migliorativo (Grafico 2). Dal grafico 3 si evidenzia che in 8 casi (73%) il punteggio CGI è corrispondente al giudizio molto migliorato.

Conclusioni

Lo studio clinico controllato sull’efficacia dei farmaci nel trattamento del malato bipolare, in particolare quando nella fase maniacale, incontra forti limitazioni legate alla necessità di ottenere un consenso informato accettabile, e il confronto verso placebo risulterebbe impraticabile per ovvie considerazioni di carattere etico. Ci si deve pertanto affidare alla pratica clinica e all’esperienza di studi osservazionali, adottando strategie farmacologiche alternative proprio in considerazione della alta refrattarietà ai trattamenti convenzionali dei pazienti in fase acuta, della gravità nel decorso e negli esiti del disturbo bipolare. Questo lavoro intende fornire un contributo alla applicazione di nuove terapie nel trattamento del malato maniacale.

Dalla analisi dei dati emerge l’efficacia di Gabapentin in monoterapia nel controllare la sintomatologia acuta, in tempi molto rapidi. Infatti, già dopo sette giorni di terapia si è osservato il miglioramento del quadro psichico e comportamentale globale, evidenziato dai punteggi migliorativi delle scale YMRS e CGI. In due casi si è avuta una importante remissione sintomatologica già in seconda giornata. Non si sono osservati effetti collaterali rilevanti, anche con un incremento rapido del dosaggio fino all’ottenimento della risposta clinica più favorevole. La dimensione psicopatologica su cui Gabapentin si è dimostrato più incisivo è la dimensione "eccitamento" coi correlati comportamentali di disorganizzazione, ostilità, insonnia. Gabapentin non è risultato efficace nel modificare i disturbi psicotici del pensiero, quando presenti, che tuttavia non hanno più influito in senso disorganizzativo e/o confusivo nelle dinamiche relazionali e nell’autocontrollo comportamentale. Questo aspetto può davvero sorprendere: i malati continuano a esprimere contenuti deliranti, ma senza quella vivace e talora ostile componente comportamentale. Inoltre, l’assenza di effetto sedativo marcato, e di altri effetti collaterali sgraditi al paziente, ha portato all’osservazione di una diversa e migliore "compliance" del malato al trattamento, differentemente da quanto avviene con altri farmaci, in particolare i neurolettici. Tutto ciò porterebbe ad ipotizzare uno specifico effetto anti-eccitamento e anti-maniacale di Gabapentin, come caratteristica specifica del farmaco (13), laddove gli studi finora presentati in letteratura danno risultati poco convincenti sull’azione di Gabapentin come stabilizzatore dell’umore, bensì come farmaco aggiuntivo – "add on medication" – in alcune tipologie, peraltro non ancora ben identificate di malati dello spettro bipolare. Una considerazione finale va espressa sui dosaggi, che devono essere già in partenza sufficienti, non meno di 900 mg/die in più somministrazioni giornaliere, e rapidamente aumentati con incremento di circa 600-900 mg al giorno fino alla dose ritenuta ottimale per l’effetto clinico.