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M.C. Beni, D. Bravi, A. Colzi - Vol. 6, Marzo 2000, num.1

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Farmacologia clinica e Farmacoterapia/Clinical Pharmacotherapy

Fluoxetina e Sindrome Depressiva Premestruale
Fluoxetine and Premenstrual Depressive Syndrome

M.C. Beni, D. Bravi*, A. Colzi*

Clinica Psichiatrica I, Università di Bologna
* Direzione Medica Eli Lilly S.p.A.

Parole chiave:
Sindrome depressiva premestruale • Disturbo disforico premestruale • Fluoxetina • SSRI
Key words:
SSRI Premenstrual depressive syndrome • Premenstrual Dysphoric Disorder • Fluoxetine • SSRI

 

Introduzione

La Sindrome Premestruale (PMS) è un’entità clinica caratterizzata da sintomi di tipo emozionale, fisico e comportamentale che hanno un andamento ciclico, un’intensità variabile e che sono in stretta relazione con il periodo post-ovulatorio del ciclo mestruale. Si stima che la percentuale di donne in età fertile afflitta in modo serio da questo disturbo vari dal 2% al 10%, mentre la percentuale di donne che riferisce sintomi più lievi oscilla, a seconda degli studi, dal 30% all’80%.

Le superstizioni, le credenze religiose e mitiche hanno attraversato i secoli portando con sé il concetto che la donna è impura, pericolosa ed imprevedibile a scadenze mensili, concetto che può in parte spiegare perché, fino a non molto tempo fa, i disturbi che le donne esperivano prima della mestruazione sono stati del tutto ignorati dalla scienza e trascurati dalla donna stessa. È stato nel corso di questo secolo, dapprima con una definizione generica di "tensione premestruale" e successivamente con l’adozione del termine "Sindrome Premestruale", che questi sintomi hanno via via acquisito una propria dignità nosografica. Nel 1987 la PMS è diventata una categoria diagnostica a sé stante ed è stata introdotta nella sezione dei "Disturbi Depressivi Non Altrimenti Specificati" della III Edizione Rivisitata del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali (DSM-III-R) e ridefinita come "Disturbo Disforico della Tarda Fase Luteinica" (LLPDD) nel tentativo di standardizzarne i criteri diagnostici che, nel corso degli anni, avevano abbracciato un elevatissimo numero di sintomi (APA, 1987). Attualmente, il DSM-IV, rifacendosi alla PMS, parla di "Premenstrual Dysphoric Disorder" e lo include tra le categorie che necessitano di un ulteriore approfondimento (APA, 1994).

Esistono diversi tratti in comune tra LLPDD e disturbi affettivi. Tali analogie consistono in una elevata prevalenza di depressione maggiore nelle donne che lamentano LLPDD. In queste ultime, inoltre, sono state riscontrate anomalie premestruali dei livelli di serotonina. L’aumento stesso del consumo di carboidrati, che si rinviene in questo periodo, suggerisce un coinvolgimento del sistema della serotonina.

Oltre a ciò, la natura ricorrente del quadro clinico ed il fatto che molte donne passino da periodi di attività intensa e produttiva, ad altri di letargia ed umore basso, fanno pensare che la LLPDD possa essere una forma bipolare di disturbo dell’umore.

Dagli studi analizzati è risultato che le terapie che hanno dato i risultati migliori nell’alleviare la PMS, sono quelle che hanno utilizzato antidepressivi attivi sui recettori della serotonina e, in particolare, composti capaci di bloccare la ricaptazione della serotonina, come la fluoxetina. Questo farmaco può essere privilegiato per il trattamento della PMS anche per il basso profilo di effetti collaterali e per la presenza di un metabolita attivo, la norfluoxetina. La fluoxetina è in grado di alleviare i sintomi affettivi, l’ansia, i disturbi neurovegetativi, la concentrazione ed i sintomi fisici associati alla fase premestruale del ciclo, come il dolore al seno ed il gonfiore addominale, non solo se assunta in modo continuativo e prolungato ma, secondo alcuni Autori, anche se assunta esclusivamente nel periodo sintomatico del ciclo mestruale.

Cenni storici

Per molto tempo le donne sono state abituate a considerare i disturbi derivanti dalla Sindrome Premestruale (PMS) come un’inevitabile sofferenza facente parte della vita, dell’essere donna e, di conseguenza, ad accettarli senza porvi alcun rimedio. Sin dall’antichità, le modificazioni somatopsichiche associate a questa fase del ciclo mestruale sono state fonte di pregiudizio: già nella "Storia Naturale" di Plinio si legge infatti che le donne in età fertile venivano considerate impure e causa di danni alle coltivazioni, ai frutteti, agli animali domestici e che erano ritenute incapaci di controllare i propri impulsi a causa dell’effetto delle oscillazioni ormonali sulla psiche. Fu Robert I. Frank che, nel 1931, riferendosi alla "tensione premestruale" descrisse un quadro clinico vero e proprio caratterizzato da sintomi sia fisici che psichici. Egli collegò questi disturbi alla fase luteinica del ciclo e li attribuì alla ritenzione, nell’organismo femminile, di ormoni sessuali che aveva rinvenuto in quantità inferiori alla norma nelle urine nelle donne in fase premestruale.

Il termine di "Sindrome Premestruale" è stato introdotto negli anni 60 da Greene e Dalton e ad essa sono stati attribuiti, da allora, più di 150 sintomi che vanno ad abbracciare ambiti multidisciplinari: dalla ginecologia all’endocrinologia, dalla dermatologia alla neuropsichiatria. Nella sua accezione più ampia la PMS può essere definita come "la ricorrenza ciclica, nella fase luteinica del ciclo mestruale, di una combinazione di disagio fisico, psicologico e/o di cambiamenti comportamentali di severità sufficiente a condurre ad un deterioramento delle relazioni interpersonali e/o ad un’interferenza con le attività normali" (Reid R.L., 1985).

Sulla PMS sono fiorite successivamente le più varie ipotesi interpretative e terapeutiche. D’altro canto, il suo impatto sociale crescente è dimostrato dal riconoscimento che tale categoria diagnostica ha assunto sul lavoro (come fattore di assenteismo) ed in ambito giuridico (essendo utilizzata sia nelle cause di divorzio ed affidamento di minori che, come attenuante, nei processi per atti criminali, da rapine ad omicidi). A questo punto è quasi d’obbligo una riflessione su come e quanto la PMS, intesa come entità clinica a sé stante e diagnosi sesso-specifica, possa, da un lato, essere d’aiuto alle donne che ne soffrono e, dall’altro, comprometterne la conferma della parità con il sesso maschile, conducendo a generalizzazioni ed aumentando il rischio di stigmatizzazioni. Alcuni gruppi femministi hanno sottolineato che il considerare la PMS come insieme di modificazioni psico-fisiche negative, trascura quelle positive cui alcune donne vanno incontro nello stesso periodo e non tiene assolutamente in considerazione il fatto che gli uomini, come gruppo, continuino ad essere la fonte maggiore di comportamento antisociale e violenza domestica (Reid, 1992).

Quadro clinico e decorso della Sindrome Premestruale

Il molimen premestruale, cioè quell’insieme di cambiamenti fisici e psichici minori che precede la mestruazione nei cicli ovulatori, è talmente frequente da poter essere considerato un evento assolutamente normale in una vasta parte della popolazione femminile in età fertile (dal 30 all’80%, a seconda degli studi). Esiste però un sottogruppo di donne che riferisce una sintomatologia intensa e disabilitante nei giorni antecedenti le mestruazioni. La percentuale di queste donne varia, a seconda degli Autori, dal 2 al 10% (Yonkers, 1997).

I principali sintomi attribuibili alla PMS sono di ordine psichico, fisico, algico e comportamentale: depressione del tono dell’umore, ansia, difficoltà di concentrazione, labilità emotiva, irritabilità, cefalea, stipsi, tensione mammaria ed addominale, modificazioni dell’appetito, modificazioni del peso corporeo e ritenzione idrica. Di meno frequente riscontro sono, invece, alterazioni degli ormoni tiroidei, del ricambio del calcio, disturbi neurovegetativi e comportamenti caratterizzati da aggressività auto ed eterodiretta quali il suicidio e atti criminali. La percezione di tali modificazioni psico-fisiche può portare la donna ad una difficoltà nei rapporti familiari ed interpersonali con un isolamento dalle relazioni sociali, a un’incapacità di trarre piacere dalle attività del tempo libero, all’assenteismo dal lavoro, al rifiutarsi di prendere delle decisioni importanti, delegandole ad altri. In questi casi il disagio psichico è sovrapponibile a quello riscontrato in pazienti affetti da depressione maggiore e ciò implica la necessità di impostare un trattamento personalizzato ed efficace. Oltre a ciò, secondo Wetzel e Coll. (1975), le donne affette da PMS hanno un rischio più elevato di sviluppare un episodio depressivo. La sintomatologia risulta essere, tuttavia, molto variabile da donna a donna e se, in alcune, può predominare un solo sintomo anche di notevole intensità, in altre ci possono essere sintomi diversi e di entità minore. Accanto a questi riscontri sintomatologici negativi, non mancano descrizioni di modificazioni fisiche e psichiche positive riferite dalle donne in fase premestruale. Tali modificazioni riguardano un aumento dell’energia e del tono dell’umore, in senso lievemente ipertimico, un aumento del desiderio sessuale ed una maggiore creatività.

L’esacerbazione della sintomatologia premestruale è di comune riscontro in donne già affette da un disturbo psichiatrico di tipo affettivo maggiore o distimico, in donne affette da disturbo da attacchi di panico, in quelle affette da disturbo ossessivo-compulsivo, nei disturbi dell’alimentazione e nell’alcolismo. In questi casi non si può parlare, secondo Steiner (1980), di un "disordine tensionale premestruale primario ricorrente", bensì di una forma secondaria dello stesso disturbo.

La PMS può esordire a qualunque età dopo la prima mestruazione, ma l’età media riconosciuta in diversi studi è di 26 anni. Con il tempo, verosimilmente a causa delle continue oscillazioni ormonali, la sintomatologia tende a peggiorare e a protrarsi per un periodo di tempo via via maggiore. Le donne che riferiscono con minore frequenza disturbi da PMS sono infatti quelle che sono state esposte di meno alle suddette fluttuazioni grazie ad un numero maggiore di gravidanze o all’assunzione di contraccettivi orali. L’isterectomia senza l’asportazione delle ovaie non allevia i sintomi premestruali più marcati, la cui comparsa può essere documentata dalle modificazioni dell’escrezione urinaria degli steroidi sessuali.

Diagnosi

Nonostante i numerosi tentativi di inquadrare nosograficamente la PMS, le controversie non sono state facilmente superate e, nel 1983, si è costituito un gruppo di studio americano per definire uniformemente i criteri temporali e clinici dei disturbi psichici ad essa associati. Nel 1988 la PMS è stata inclusa dall’American Psychiatric Association nel DSM-III-R e rinominata "Disturbo Disforico di Tarda Fase Luteinica" (LLPDD) (APA, 1987). Attualmente, lo stesso gruppo di studio ha modificato ulteriormente il nome del LLPDD che, nel DSM-IV, è definito come "Disturbo Disforico Premestruale" (PMDD) ed è compreso, come esempio di disturbo depressivo, tra le patologie che richiedono un ulteriore studio. Nell’ultima versione, rispetto a quella precedente, sono state aggiunte, tra i sintomi, la "sensazione soggettiva di essere senza controllo" e, tra i criteri diagnostici, l’esistenza di un periodo senza sintomi che corrisponde alla settimana successiva alle mestruazioni (APA, 1994). A tutt’oggi, anche se la diagnosi di PMDD è stata inclusa nel DSM-IV, sono veramente pochi gli articoli pubblicati che utilizzano questi criteri; la maggior parte di essi si rifà ancora a criteri generali di PMS.

Il DSM-IV stabilisce che, per porre diagnosi di PMDD, ci devono essere almeno cinque sintomi uno dei quali deve essere di ordine psichico fra umore depresso, ansia intensa, labilità affettiva, irritabilità e perdita di interesse per le attività abituali. I sintomi devono insorgere nel corso della settimana antecedente la comparsa delle mestruazioni ed iniziare a diminuire pochi giorni dopo l’inizio delle mestruazioni stesse (Tab. I). La durata di tali disturbi può variare pertanto da qualche giorno fino a due settimane. I sintomi cessano poi con la comparsa del ciclo mensile o poco dopo, per lasciare spazio ad un intervallo completamente libero da sintomi. Questi disturbi sono pertanto strettamente correlati al ciclo mestruale e, secondo questo criterio, la diagnosi può essere formulata allorquando la sintomatologia riferita retrospettivamente dalla donna si ripresenta regolarmente nella maggior parte dei cicli per diversi anni e viene confermata da valutazioni prospettiche durante almeno due cicli sintomatici. Warner e Bancroft (1990) hanno riscontrato che tale conferma si aveva solo nel 20-50% delle donne che riferivano severi disturbi dovuti alla PMS. La diagnosi di PMDD richiede, inoltre, che il disturbo non sia l’esacerbazione di una patologia psichiatrica preesistente quale depressione maggiore, distimia o disturbo da attacchi di panico, né possa essere attribuito ad una condizione medica o ginecologica (endometriosi, fibromi, menopausa o anomalie endocrine) sottostante.

 Gli strumenti utilizzati per il monitoraggio quotidiano dei sintomi sono diversi ed includono questionari basati sulla valutazione retrospettiva di sintomi somatici (Moos Menstrual Distress Questionnaire), sulla valutazione retrospettiva di sintomi somatici e psichici limitata alle due settimane precedenti le mestruazioni (Premenstrual Assessment Form) o sulla valutazione prospettica quotidiana dei sintomi psichici e fisici per rilevare un eventuale collegamento fra questi e le diverse fasi del ciclo mestruale (Daily Rating Form, Health and Feeling During Cicle, Tab. II).

La valutazione clinica della PMS, come quella di una qualsiasi altra patologia, dovrebbe fondarsi sulla comprensione globale dei sintomi della paziente e della sua storia clinica, accompagnata da un’accurata visita ginecologica e da test laboratoristici di base (emocromo, elettroliti, funzionalità epatica, renale e tiroidea), non essendo disponibili attualmente esami fisici o test specifici per porre diagnosi di PMS. Accanto a tale approccio prettamente medico, quello psichiatrico dovrebbe focalizzarsi sull’anamnesi delle variazioni del tono dell’umore, sulla storia psichiatrica familiare, sull’abuso di sostanze, su traumi e vittimizzazioni precoci e situazioni stressanti attuali.

Cenni fisiologici

Nelle donne in età fertile la mestruazione indica sia il culmine che il rinnovamento di un ritmo neuroendocrino mensile estremamente complesso che ha come fine ultimo il rilascio di un ovulo e la predisposizione dell’ambiente uterino ad accogliere e a consentire l’instaurarsi di una gravidanza. Il ciclo mestruale si suddivide in due parti: la fase follicolare e la fase luteinica. La fase follicolare, che corrisponde alla prima metà del ciclo ed inizia con la mestruazione, è caratterizzata dalla maturazione di numerosi follicoli ovarici sotto l’influenza degli ormoni follicolo-stimolante e luteinizzante. Da questo gruppo di follicoli, uno solo emerge, a metà della fase follicolare, come dominante (o graafiano) e come principale fonte di secrezione di estradiolo nella fase follicolare tardiva. Dopo l’ondata di secrezione di gonadotropine della fase preovulatoria, ha luogo l’ovulazione che segnala l’inizio della seconda parte del ciclo mestruale, la fase luteinica. Ciò che resta dell’ovulo non fecondato è il corpo luteo che, secernendo estradiolo e progesterone, determina il picco di tali ormoni che si osserva 5-8 giorni dopo il picco delle gonadotropine (Vaitukaitis e Coll., 1984).

Eziopatogenesi della Sindrome Premestruale

È opinione ormai accettata che la PMS sia dovuta ad una concomitanza di diversi fattori, socioculturali, psicologici e biologici che, agendo sinergicamente, ne determinano il quadro clinico.

Fattori socioculturali
Come già accennato nell’introduzione di questo lavoro, le credenze, gli atteggiamenti culturali e religiosi radicati nei confronti delle mestruazioni, hanno ancora oggi importanza determinando, nella maggior parte delle donne, una predisposizione negativa a questa fase del ciclo riproduttivo.

In un’indagine su come le mestruazioni vengono percepite dalla donna stessa, si è evidenziato come esse siano ritenute un evento comunque negativo durante il quale il sesso femminile esperisce sintomi fisici e psichici, la cui entità viene sovente sopravvalutata. Nella PMS, inoltre, accade quanto si è visto accadere anche nella menopausa: l’esperienza materna di queste fasi del ciclo riproduttivo influisce in modo determinante sull’atteggiamento che avrà la figlia. Così, se una madre ha vissuto in modo traumatico ed imbarazzato il proprio menarca e non ha preparato adeguatamente la figlia, oppure se ha contribuito ad assecondare la vergogna e le limitazioni del comportamento che spesso vi vengono associate, la stessa figlia sarà più propensa a mettere in atto gli stessi atteggiamenti negativi. Non meno importante è, per una donna, il ruolo del proprio compagno nel confermare il rifiuto delle mestrnazioni trattandole alla stregua di una malattia.

Fattori psicologici
In molti studi i ricercatori hanno tentato di tracciare un profilo psicologico specifico delle donne che soffrono di PMS giungendo, a volte, a risultati contrastanti. Alcuni, infatti, riscontrano un disagio più accentuato in chi non accetta il ruolo femminile tradizionale; altri riferiscono che questa sintomatologia è maggiore nelle donne più tradizionaliste e conservative.

Generalmente, le donne con PMS sono comunque più dubbiose, più apprensive ed emotivamente instabili, con poca autostima, poca fiducia in se stesse ed un forte bisogno di conferme da parte degli altri. Secondo uno studio del 1989 (Harrison e Coll.), se è possibile isolare un preciso gruppo di donne che risponde ai criteri del DSM per la PMS, coloro le quali richiedono aiuto e trattamento per disturbi attribuiti alla PMS, sono ad alto rischio per uno o più disturbi psichiatrici concomitanti e dovrebbero essere valutate attentamente.

Molto spesso la PMS viene associata alla presenza di fattori stressanti concomitanti e ciò va a sostegno di una genesi prevalentemente psicologica del disturbo. Tuttavia alcuni Autori (Trunnel e Coll., 1988), confrontando un gruppo di donne affette da PMS con un gruppo di controllo, non hanno trovato che le prime attribuivano sentimenti negativi a particolari eventi biologici né che avevano, verso tali eventi, atteggiamenti particolari. Questa scoperta conferma l’esistenza di un disturbo specifico della fase luteinica, il quale si sviluppa su di una base libera da malattie psichiatriche ed è in contrasto con le teorie psicologiche e socioculturali fin qui esposte.

Fattori biologici
Le teorie che hanno cercato di spiegare l’origine biologica dei disturbi psico-fisici in corso di PMS sono molteplici e, verosimilmente, tale sindrome non presenta un meccanismo eziopatogenetico univoco.

Tra le ipotesi più accreditate vi è quella che attribuisce importanza agli steroidi gonadici, estradiolo e progesterone, le cui oscillazioni regolano il ciclo mestruale. Già Frank (1931) imputava i disturbi in fase premestruale ad un eccesso di estrogeni e, sulla base di questa teoria, egli trattava le donne affette da PMS con ovariectomia o con l’applicazione di radiazioni sulle gonadi femminili allo scopo di ridurre l’entità della loro secrezione. Tuttavia, la seconda metà del ciclo mestruale è caratterizzata da un declino del livello degli ormoni sessuali, pertanto questa teoria non può essere confermata. Ciononostante, la clinica sottolinea una stretta correlazione tra sintomatologia e fasi del ciclo riproduttivo ed è ormai accreditata l’azione di estrogeni e progesterone sul tono dell’umore: i primi lo migliorano in fase preovulatoria mentre il secondo ha un’azione sedativa e lievemente depressogena. Tale correlazione potrebbe riguardare un effetto ritardato degli steroidi sessuali sul ricambio, nei centri ipotalamici, dei neurotrasmettitori. Questi, infatti, modulano gli ormoni riproduttivi e potrebbero indurre i sintomi di una sindrome premestruale o anche influire sui centri di controllo dell’umore e del comportamento. Altre ipotesi sulle disfunzioni endocrine, riguardano un deficit di progesterone in tarda fase luteinica, un alterato rapporto estrogeni/progesterone o un’alterazione del suo metabolismo. I livelli più bassi di progesterone riscontrati in alcune donne affette da PMS, riflettono un’alterata funzionalità del corpo luteo che insorge a causa del suo mancato sviluppo. Una secrezione inadeguata di progesterone in fase luteinica, dovuta a difetti di secrezione, metabolizzazione, escrezione e ad interazione con altre sostanze (alcune Prostaglandine favoriscono la luteolisi e quindi riducono la secrezione di progesterone), è stata associata con un livello di soglia del dolore più basso in alcune donne, le stesse che traggono beneficio dalla terapia con progestinici. Anche un eccesso di testosterone è stato correlato alla PMS, ma i risultati dei vari studi non sono stati univoci.

Un’alterazione dell’asse renina-angiotensina-aldosterone, con un eccesso di quest’ultimo e conseguente maggior riassorbimento di sodio, e quindi ritenzione idrica, è stata chiamata in causa nella sintomatologia della PMS, considerando il fatto che molte donne lamentano proprio ritenzione idrica e gonfiore come disturbi principali. Le variazioni dell’umore potrebbero essere dovute all’influenza che questo asse ormonale ha sui neurotrasmettitori cerebrali.

Si è anche considerata l’influenza della prolattina, i cui livelli sono più alti nelle donne affette da PMS, come fattore eziopatogenetico in questo disturbo. Tale ormone, oltre ad avere un’azione diretta sulla mammella, a carico della quale molte donne lamentano disturbi in corso di PMS, agisce anche sulle ovaie, causando un’alterazione del corpo luteo con conseguente deficit di progesterone.

Secondo l’ipotesi che imputa la PMS all’azione dei neuropeptidi centrali, le donne affette da PMS avrebbero un’alterata secrezione ed un’ipersensibilità alle beta-endorfine, le quali hanno un effetto stimolante su prolattina ed inibente sulle gonadotropine, ed ai peptidi alfa-MSH, subordinati alla secrezione ciclica di steroidi ovarici, nel corso della fase luteinica del ciclo. In queste donne la secrezione di beta-endorfine, più bassa, agirebbe, in fase luteinica, sulla modulazione del tono dell’umore, sul comportamento e sulle interazioni neurotrasmettitoriali a livello ipotalamoipofisario.

Altri fattori eziopatogenetici di ordine biologico indicati per spiegare la PMS, sono la ridotta disponibilità di vitamina B6 ed un deficit di prostaglandine: la prima è un importante cofattore nella trasformazione metabolica di acidi aminici ed è coinvolta nella decarbossilazione del 5-idrossitriptofano a 5-idrossitriptamina e dopamina; le seconde agiscono causando vasodilatazione e ritenzione idrica durante il ciclo mestruale.

Tra le ipotesi biochimiche cui si è prestata recentemente maggiore attenzione per spiegare la PMS, c’è quella delle alterazioni del sistema serotoninergico che, come è noto, è coinvolto nella percezione del dolore, nella depressione, nell’assunzione di cibo e nel comportamento aggressivo. Ricerche effettuate in vitro su piastrine (le quali hanno diverse analogie biochimiche e farmacologiche con i terminali pre-sinaptici contenenti serotonina) per valutare alterazioni ciclo-correlate della serotonina, hanno dimostrato un’influenza in senso inibitorio degli steroidi sessuali su queste con una riduzione della ricaptazione di serotonina ed un suo ridotto livello ematico. La maggior parte degli studi ha riscontrato una riduzione della ricaptazione della serotonina limitata alla fase luteinica, secondo alcuni Autori a causa di un ridotto numero di trasportatori di membrana per la serotonina o di un’alterazione del gradiente ionico transmembrana (Ashby et al., 1988). Inoltre, dal momento che le modificazioni di ricaptazione della serotonina da parte delle piastrine sono contemporanee alla sintomatologia, è possibile che siano ad essa causalmente correlate. È stato anche visto che la somministrazione di agonisti serotoninergici induce un’elevazione del tono dell’umore; per contro, la somministrazione di sostanze che diminuiscono l’attività della serotonina, provocano irritabilità ed evitamento sociale, sintomi che ritroviamo nella PMS. Queste medesime alterazioni vengono trovate anche in altri pazienti psichiatrici, nei depressi e nei maniacodepressivi, aspetto che giustifica ancor di più la correlazione serotonina- sintomatologia nella PMS.

Alcuni Autori hanno anche studiato altri neurotrasmettitori: Parry et al., in un loro lavoro su dopamina e noradrenalina, hanno evidenziato come, nel liquido cefalo-rachidiano, i livelli del metabolita MetossiIdrossiFenilGlicole (MHPG) siano significativamente più elevati nella fase luteinica di pazienti affette da PMS rispetto a controlli sani, suggerendo un ruolo del sistema noradrenergico in questa sindrome.

Un ruolo non bene definito potrebbe essere attribuito anche all’Acido Gamma- Aminobutirrico (GABA), i cui livelli sono più bassi, in particolare in fase luteinica, nelle donne con PMS.

Indubbiamente, tra le donne affette da PMS, si può riscontrare l’alterazione di uno o più sistemi ormonali o neurotrasmettitoriali sopracitati, ma rimane da determinare se queste siano primarie o secondarie alla PMS stessa. Inoltre, non è chiaro se le teorie sopra citate siano significative per la genesi della forma più severa della PMS, e quali di esse siano rilevanti ai fini della comprensione delle variazioni del tono dell’umore.

Relazione tra Sindrome Premestruale e disturbi affettivi

L’attenzione che gli psichiatri hanno rivolto negli ultimi anni alla PMS è giustificata dalla prevalenza, in questa sindrome, di disturbi dell’umore, a volte così severi e disabilitanti dal punto di vista affettivo, cognitivo e delle prestazioni, da essere sovrapponibili a quelli riferiti da pazienti affetti da depressione, per i quali è indispensabile un trattamento farmacologico. Il fatto stesso che i sintomi più spesso riferiti siano prevalentemente di ordine psichico, affettivi in particolare (depressione, disforia, irritabilità, ansia), ha fatto propendere per l’esistenza di una correlazione tra PMS e disturbi psichiatrici specifici. Nonostante il DSM-IV sottolinei la possibilità di fare diagnosi di PMDD solo quando non vi sono altri disturbi psichiatrici sottostanti, molte donne che richiedono una cura per disturbi premestruali severi, o hanno un sottostante disturbo psichiatrico non diagnosticato, o sono già in cura per un altro disturbo di questo tipo. La donna che lamenta disturbi premestruali, e che per questi cerca aiuto, va pertanto attentamente valutata al fine di distinguere chi ha modificazioni severe del tono dell’umore e del comportamento in fase luteinica da chi ha invece in atto uno o più disturbi mentali tali da necessitare di una valutazione diagnostica completa ed una cura adeguata.

Diversi studi hanno valutato il rapporto tra disturbi dell’umore e PMS ma i loro risultati, avendo adottato criteri diagnostici differenti e spesso basati sulla valutazione retrospettiva della PMS, non sono sempre univoci. Fra le indagini che hanno utilizzato criteri uniformi, quattro (vedi in DeJong e Coll., 1985) hanno riscontrato una prevalenza di "depressione premestruale" in circa il 65% delle donne con patologia depressiva, valore significativamente più elevato di quello rinvenuto nei controlli o nelle donne con altra patologia psichiatrica. Se è di frequente riscontro clinico un peggioramento della sintomatologia premestruale nelle donne affette da depressione maggiore, può sembrare che quelle affette da entrambi i disturbi abbiano un peggioramento della sintomatologia depressiva in fase premestruale. In realtà si è visto che, in alcune donne, i disturbi da PMS persistono nonostante l’impiego di un trattamento efficace che porta alla risoluzione dei sintomi depressivi (Yonkers e Coll., 1992). Ciò va a sostegno della concomitanza di due disturbi separati piuttosto che di un peggioramento di un episodio depressivo già in atto. Un’ulteriore conferma a questa teoria viene da studi biochimici sulle variazioni circadiane della secrezione endogena di cortisolo, ormone che rappresenta un indice di depressione endogena (Mortola e Coll., 1989). Dal confronto tra donne affette da PMS, donne appartenenti a un gruppo di controllo asintomatico e donne affette da depressione maggiore, si evince che la secrezione giornaliera di cortisolo è sovrapponibile nei primi due gruppi, mentre nel terzo raggiunge picchi più elevati e, caratteristicamente, non va incontro ad un periodo di quiescenza tra le ore 18.00 e le 24.00. Le pazienti con PMS presentano in fase luteinica, sulla base della valutazione psicometrica effettuata, un livello di tensione, rabbia, confusione e perdita di energia sovrapponibile a quello riferito dalle pazienti depresse. Il grado di depressione delle prime risulta sì elevato nella stessa fase del ciclo, e significativamente superiore rispetto al gruppo di controllo, tuttavia è sempre inferiore a quanto si riscontra in caso di Depressione Maggiore. La PMS e la Depressione Maggiore risultano pertanto due entità cliniche distinte sulla base delle misurazioni biochimiche effettuate. Ciò può essere dovuto a differenze nella patofisiologia delle due sindromi o al fatto che i cambiamenti a carico dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene che si rinvengono nella Depressione, richiedono un periodo di tempo più lungo per manifestarsi rispetto alla durata di un episodio affettivo in corso di PMS.

Halbreich ed Endicott, in un lavoro non pubblicato del 1983, hanno riscontrato una diagnosi lifetime di depressione maggiore nel 57-100% delle donne che riferivano una PMS. Secondo uno studio svolto da DeJong e coll., le donne che riferivano una sintomatologia premestruale affettiva che non veniva confermata da valutazioni quotidiane, avevano un alto tasso (58%) di patologia depressiva. Quelle che, invece, confermavano la loro PMS con gli stessi criteri, avevano una percentuale di disturbi dell’umore più bassa rispetto alle prime, ma sempre piuttosto elevata (30%). Graze e Coll. (1990) hanno riscontrato che il 37% delle pazienti affette da PMS da loro seguite, sviluppava un episodio di depressione in un periodo di tempo medio di circa 3 anni.

Le ipotesi che si possono azzardare sulla relazione tra le due sintomatologie, depressiva e premestruale, vanno da una sensibilizzazione, provocata dalla PMS, a stimoli che, in donne geneticamente predisposte, potrebbero slatentizzare lo sviluppo ed il decorso di un episodio affettivo maggiore, ad un disturbo affettivo ciclo-correlato determinato da un disturbo dell’umore precocemente insorto.

Oltre alla conferma della correlazione tra PMS e disturbi affettivi, alcuni studi hanno valutato il legame con altre patologie psichiatriche, riscontrando una incidenza di disturbi di personalità (di asse II secondo il DSM-IV), intorno al 10%, valore che non si discosta molto da quello rinvenuto in campioni costituiti da popolazione generale. Il disturbo di personalità più frequentemente rappresentato è quello evitante (Pearlstein, 1990). Secondo alcuni Autori, che hanno trovato la presenza del disturbo di personalità evitante solo nel gruppo di età superiore ai 30 anni, la spiegazione a questo riscontro potrebbe essere che le donne affette da PMDD sviluppino, con l’andare del tempo, questi tratti del carattere come particolare modo di reagire ai cambiamenti correlati al loro ciclo mestruale (De Ronchi et al., 1999 Psychother Psychosom).

Alcuni studi hanno valutato campioni costituiti da gemelli per verificare se la sintomatologia da PMS è ereditaria. In effetti, si è riscontrata una modesta ereditabilità di tale sindrome ed una sua lieve dipendenza dall’ambiente familiare (Kendler e Coll., 1998). Secondo questi studi, i processi biologici geneticamente determinati che influenzano la PMS, sono debolmente correlati a quelli che influenzano il rischio di depressione maggiore. Inoltre, i sintomi premestruali sembrano avere una stretta correlazione eziologica con le caratteristiche stabili nel tempo della depressione.

Aspetti terapeutici della Sindrome Premestruale

Considerazioni generiche
La multifattorialità eziopatogenetica della PMS, dovuta all’interazione di fattori biochimici, psicologici e socio-culturali, ha fatto propendere per un approccio terapeutico differenziato che tenesse in considerazione tutti questi aspetti. Secondo il Trattato Italiano di Psichiatria (Cassano e Coll., 1994), dopo la diagnosi di PMS effettuata con un’attenta valutazione quotidiana dei sintomi, il medico deve tenere presenti le seguenti strategie per individualizzare la terapia per la PMS:

• "convalidare l’esperienza soggettiva di ogni paziente";

• "comprendere i fattori che contribuiscono alla presenza dei sintomi premestruali";

• "comprendere le conseguenze psicologiche e sociali di una PMS di lunga durata";

• "insegnare modalità autogestite per controllare le PMS";

• "sensibilizzare la paziente a non minimizzare l’impatto della PMS";

• "prescrivere farmaci che riducono o risolvono i sintomi";

• "sostenere la paziente nel recuperare il danno che la PMS può aver provocato a lei ed alle sue relazioni interpersonali".

In riferimento a quest’ultimo punto, possono essere utili incontri con i familiari, per spiegare loro la situazione e favorire un atteggiamento di maggiore tolleranza verso la paziente. L’annotazione e la valutazione quotidiana della sintomatologia possono già da sole conferire alle donne un certo senso di controllo sulla PMS, dal momento che, in tal modo, imparano a riconoscere disturbi e sensazioni da cui prima si sentivano sopraffatte. Quando comprendono che la causa del loro malessere è ormonale e che non sono mentalmente malate, spesso capiscono che possono affrontare la PMS. Accanto a ciò, semplici comportamenti correttivi possono alleviare una sintomatologia lieve: svolgere un esercizio fisico regolare, dormire abbastanza, ridurre le situazioni di stress ed osservare una dieta equilibrata. Quest’ultima deve essere ricca in carboidrati e povera in grassi e proteine; deve essere organizzata in piccoli pasti quotidiani; deve escludere la caffeina che, aumentando tensione e nervosismo, peggiora la sintomatologia e, infine, deve ridurre drasticamente l’apporto di sale, soprattutto per quelle donne che lamentano ritenzione idrica, gonfiore addominale, dolore al seno e mal di testa. Per le donne la cui sintomatologia persiste dopo queste correzioni, o che hanno in partenza un quadro clinico più severo, si devono invece mettere in atto strategie terapeutiche farmacologiche. Queste possono essere:

1. Trattamento basato sull’eziopatogenesi;

2. Trattamento inibente l’ovulazione;

3. Trattamento sintomatico.

Le terapie basate sull’eziopatogenesi, adottano composti di categorie diverse con risultati controversi. La Bromcriptina (500 mg/die) riduce i livelli di prolattina; l’Acido Mefanamico (250-500 mg più volte al giorno) è un inibitore della sintesi delle Prostaglandine; la Vitamina B6 viene consigliata, presupponendo una sua carenza, alle dosi di 300-500 mgr/die; la somministrazione di Progesterone (400-800 mgr/die in forma di supposte vaginali) viene consigliata sulla base di una sua carenza o un suo effetto sul SNC; infine, il Verapamil pare agisca sul rilascio dei neurotrasmettitori tramite un’azione sui canali del calcio.

Il trattamento inibente l’ovulazione, proposto già da Frank più di 60 anni fa, è attualmente basato sulla pillola anticoncezionale o sul Danazolo, agonista del GnRH.

Per quanto riguarda le terapie sintomatiche, queste comprendono Farmaci Antiinfiammatori Non Steroidei (FANS), come Ibuprofene o Naproxene, che alleviano i dolori e il mal di testa; lo Spironolattone (4 mg/4 volte al dì), dato quando gli accorgimenti dietetici non sono sufficienti, riduce il gonfiore dovuto alla ritenzione idrica; la somministrazione di psicofarmaci, infine, si basa sul concetto che la PMS dipenda da una riduzione dell’attività serotoninergica e sia correlata alla depressione o ai disturbi affettivi bipolari (da qui l’impiego non unanimamente condiviso dei Sali di Litio). Su questa base, sono stati impiegati diversi antidepressivi (Clomipramina, Nortriptilina, Fluoxetina) ed ansiolitici (Buspirone, Alprazolam).Risultati promettenti riguardano anche l’Acido Valproico, la Clonidina e il Naltrexone.

Ruolo dei farmaci con azione selettiva sulla Serotonina nel trattamento della Sindrome Premestruale
Gli studi che riguardano l’uso di agenti farmacologici con attività serotoninergica in donne con PMS, sono tra quelli che hanno dato i risultati più incoraggianti. A tale scopo sono stati adottati antidepressivi attivi sui recettori serotoninergici. Questi comprendono gli inibitori della ricaptazione della serotonina Fluoxetina (Prozac), Clomipramina, Paroxetina e Sertralina; l’antagonista della ricaptazione e dei recettori 5-HT2 Nefazodone; l’agonista della serotonina Fenfluramina, l’inibitore della ricaptazione di serotonina e noradrenalina Venlafaxina e l’agonista dei recettori serotoninergici Buspirone.

Prozac e Sindrome Depressiva Premestruale

Il Prozac (Fluoxetina) è un antidepressivo biciclico con un’emivita di 5-7 giorni che funziona come un potente inibitore della ricaptazione della serotonina (SSRI) ed ha un lieve effetto sulla ricaptazione della noradrenalina. Questo farmaco, che ha un profilo di effetti collaterali piuttosto favorevole rispetto agli altri farmaci appartenenti alla stessa categoria, ha un metabolita attivo, la Norfluoxetina, molecola fortemente attiva sulla ricaptazione della stessa serotonina, la cui emivita si aggira intorno ai 15 giorni.

Gli studi che prendono in considerazione l’impiego del Prozac nel trattamento della PMS sono ormai numerosi e sono giunti a conclusioni piuttosto univoche nel considerare tale prodotto di comprovata efficacia nel trattamento di questa sindrome, a dispetto delle diverse metodiche, dei differenti dosaggi e dei non uniformi criteri diagnostici adottati. Infatti, ancora oggi, sebbene la diagnosi di PMDD sia stata inclusa nel DSM-IV, sono molto pochi gli Autori che si riferiscono a questa categoria e la maggior parte della letteratura si riferisce ad una PMS generica. Gli studi iniziali erano costituiti da campioni piuttosto esigui, con 20 pazienti o anche meno, ed avevano una durata di pochi mesi. Attualmente, oltre ad essere disponibili studi multicentrici, e quindi gruppi molto più numerosi di pazienti, l’efficacia del Prozac è dimostrata anche nell’impiego a lungo termine, sia per quanto riguarda la risoluzione della sintomatologia psichica, che per quanto riguarda quella fisica (Tab. III).

In uno studio pilota Rickels e Coll. (l990), considerarono 20 donne in un trial controllato con placebo non in doppio cieco. Le pazienti vennero valutate, nel corso di un ciclo mestruale sia prima che dopo le mestruazioni, al fine di escludere quelle che erano affette da patologia affettiva ed inserire nello studio solo coloro le quali soddisfacevano i criteri diagnostici del DSM-III-R per la LLPDD. Dopo questo screening iniziale, alle pazienti venne somministrato 1 mese di trattamento con placebo cui seguirono almeno 2 mesi di Prozac al dosaggio di 20 mg/die o placebo. Eccezion fatta per una paziente, la quale uscì dallo studio a causa della comparsa di una severa insonnia e di due che non avvertirono alcun effetto collaterale, le altre riferirono solo effetti collaterali lievi: in 3 casi riduzione del desiderio sessuale, in 2 nausea, in 2 mal di testa, in 2 insonnia, in 1 caso nervosismo, in 1 vertigini ed in 1 aumento dell’appetito. Già dal primo ciclo di trattamento, Prozac si rivelò significativamente superiore al placebo nel ridurre la sintomatologia psichica in fase premestruale, differenza che si mantenne nel corso di tutto il trattamento. Inoltre, i disturbi premestruali non raggiunsero i valori della fase postmestruale poiché questa migliorò ulteriormente con il trattamento.

Stone e Coll. (1991), da un campione di donne selezionato in base ai criteri DSM-III-R, esclusero chi presentava un miglioramento sintomatologico dopo un ciclo di trattamento con placebo, i cosiddetti "placebo responder". Successivamente a questa prima fase, le 20 donne reclutate vennero assegnate casualmente a Prozac 20 mg/die o nuovamente a placebo. In questo studio venne ottenuta una risposta al placebo insolitamente bassa, se confrontata a quella riscontrata in altri lavori che lo hanno utilizzato: ciò può essere dovuto ai rigidi criteri di inclusione e diagnostici ed all’impiego del placebo per un mese prima di cominciare la fase del doppio cieco. In entrambi i gruppi, circa la metà delle donne sperimentò effetti collaterali quali stanchezza, riduzione dell’appetito, insonnia e difficoltà a raggiungere l’orgasmo per il gruppo in trattamento con farmaco attivo, e mal di testa, disturbi del sonno, riduzione di energia, dolore al seno, nausea ed aumento dell’appetito nel gruppo in placebo. Tutti gli effetti collaterali sviluppati assumendo Prozac, scomparvero nel corso del secondo ciclo dello studio. La Fluoxetina migliorò, in modo statisticamente superiore al placebo, non solo i sintomi affettivi, ma anche l’ansia, la concentrazione, i disturbi neurovegetativi e quelli fisici associati alla fase premestruale, come gonfiore addominale e dolore al seno.

Nel 1992 Wood e al. investigarono l’efficacia della Fluoxetina nel trattamento della PMS severa. I soggetti arruolati furono valutati clinicamente per 2-3 mesi, allo scopo di documentare attentamente la PMS, prima di essere messi in terapia; vennero escluse le donne che riferirono una storia di depressione nei parenti di primo grado oppure altre psicopatologie, oltre a malattie mediche o ginecologiche di rilievo. Lo studio, condotto con criteri diagnostici rigorosi, riguardò 8 donne con diagnosi di LLPDD insorta intorno ai 24,3 anni e di lunga durata (6-26 anni) al momento dell’osservazione. La fase pre-trattamento della durata di 2-3 mesi, fu seguita da 6 mesi durante i quali le pazienti ricevettero, in modo random ed in doppio cieco, o 20 mg/die di Fluoxetina o placebo. Quindi, nel corso della fase follicolare e di quella luteinica, vennero calcolati i punteggi ottenuti con i quattro test adottati: il Calendar of Premenstrual Experiences, il Profile of Mood States, lo State-Trait Anxiety Inventory e la Beck Depression Inventory. Durante il trattamento con Prozac si verificò, in tutte le donne tranne in una, un miglioramento significativo sia dei sintomi fisici che di quelli psichici; in modo particolare in questi ultimi, misurati con il Calendar of Premenstrual Experiences, il miglioramento fu tale che non si rinvennero più delle differenze tra la fase follicolare e quella luteinica e le manifestazioni dovute alla PMS poterono ritenersi abolite. Nella stessa direzione andarono i valori delle scale di eterovalutazione della sintomatologia psichica. Con il placebo, invece, non si ritrovò alcuna differenza. Wood e Coll. spiegarono il ritrovato benessere psichico con l’azione potenziante della Fluoxetina sul sistema neurotrasmettitoriale serotoninergico. Il benessere fisico sarebbe, invece, secondario a quello psichico e, in questo caso, l’azione della Fluoxetina sarebbe indiretta. Le donne che assunsero il Prozac non ebbero modificazioni del ciclo mestruale e continuarono ad ovulare, come indicato dai valori di pregnandiolo glucuronato. Inoltre, non vennero riscontrati effetti collaterali di alcun tipo. Nella paziente che non rispose al Prozac, un’intervista ancora più approfondita dimostrò un precedente episodio depressivo. In questo caso, una dose maggiore di farmaco avrebbe potuto sortire l’effetto atteso. Analogamente a quanto riscontrato da Stone e coll. nel loro studio sopra riportato, la risposta al placebo è assente: anche qui, l’impiego di placebo per i 2-3 mesi iniziali potrebbe aver escluso i "placebo responders". Il Prozac viene quindi considerato superiore al placebo nel trattamento della PMS grave in quelle donne che non sono affette da altre patologie psichiatriche.

Il gruppo di lavoro di Menkes e Coll. (1992 e 1993) svolse uno studio su un campione di donne affette da LLPDD, escludendo quelle con mestruazioni irregolari, quelle affette da altre patologie psichiatriche o che abusavano di sostanze e quelle che assumevano con regolarità diuretici, farmaci psicotropi o contraccettivi orali. Tutte, ad eccezione di una, avevano già provato altre terapie, quali piridossina o diuretici. Le 21 donne arruolate, prima di entrare nella fase attiva dello studio, effettuarono 3 mesi di autovalutazione della sintomatologia premestruale con apposite scale ampiamente validate, quali il Premenstrual Assessment Form ed il Daily Ratings Form. Quindi vennero assegnate in doppio cieco a Prozac 20 mg/die o a placebo per un totale di tre cicli mestruali prima del crossover che consisteva in uno scambio tra le due terapie per tre ulteriori cicli. Il gruppo in esame venne anche confrontato con un gruppo di controllo selezionato in base all’età. Del gruppo originario di 21 donne che avevano assunto Fluoxetina, 16 conclusero lo studio, 3 ebbero effetti collaterali (nausea, insonnia, rash cutanei, artralgia), 15 risposero al trattamento con risultati buoni o molto buoni e comunque sovrapponibili a quelli delle donne appartenenti al gruppo di controllo; tra le donne che avevano assunto placebo, solo 3 ottennero dei benefici. Nel corso dello studio, vennero prelevati dei campioni ematici al termine di ciascuna fase di trattamento. Il miglioramento sintomatologico non si dimostrò correlato con i livelli ematici di Fluoxetina, e del suo metabolita attivo Norfluoxetina, anche se la riduzione dei sintomi sembrò comparire con maggiore frequenza per dosaggi plasmatici di Fluoxetina intorno ai 150 ng/ml. Non venne inoltre riscontrata alcuna correlazione tra dosaggi plasmatici e presenza di effetti collaterali. Dopo la sospensione del trattamento farmacologico, tra le donne che avevano assunto il farmaco attivo, 9 andarono incontro a ricaduta entro 18-25 giorni, a volte con una sintomatologia ancora più intensa di quella che avevano prima dello studio.

Nella stessa direzione dei risultati degli studi sin qui esaminati, vanno anche quelli dello studio di Brandenburg e Coll. (1993), condotto in aperto su di un campione di 9 pazienti con diagnosi di LLPDD già trattate in precedenza, senza esito, con altri farmaci (diidroprogesterone, contraccettivi orali, piridossina, diuretici, benzodiazepine, farmaci omeopatici). Alle pazienti vennero somministrati 20 mg/die di Fluoxetina per almeno 3 cicli mestruali consecutivi. Il miglioramento fu già evidente dopo i primi due mesi di trattamento e fu particolarmente marcato per i sintomi psichici e psicosomatici. La sintomatologia somatica ed il senso di benessere fisico, migliorarono in modo meno accentuato: nello specifico, il dolore al seno, l’aumento di peso, il gonfiore addominale ed il mal di testa vennero alleviati di poco o niente.

Un altro studio condotto in aperto, fu quello di Elks (1993) che analizzò un campione caratterizzato da una notevole eterogeneità clinica. Tale campione era costituito di 35 donne, 21 delle quali affette da PMS lieve e 14 affette da PMS severa. Le prime vennero trattate con accorgimenti dietetici, supplementi di vitamine ed oligoelementi, spironolattone o alprazolam. Delle seconde, 11 accettarono il trial in aperto con Prozac ed, eccezion fatta per una paziente che interruppe il trattamento a causa della comparsa di effetti collaterali, le rimanenti 10 ricavarono un sollievo da moderato a marcato assumendo la terapia per 3-20 mesi. Una paziente ebbe un miglioramento solo parziale con 20 mg/die ma migliorò significativamente con un dosaggio giornaliero di 40 mg di Fluoxetina. Dopo un benessere stabile di 3-6 mesi, le pazienti furono pronte ad interrompere la cura: in 5 il miglioramento si mantenne anche senza Fluoxetina per altri 3 mesi almeno, in 2 per 6-12 mesi, e queste ripresero il farmaco non appena i sintomi cominciarono ad essere meno sostenibili, ed 1 paziente continuò la terapia per oltre 1 anno.

Un interessante studio a lungo termine venne condotto da Pearlstein e Coll. (1994) su 64 donne con diagnosi di LLPDD effettuata sulla base della valutazione, per due cicli consecutivi, con il Daily Assessment Form. Le donne affette da depressione, o da qualsiasi altra patologia appartenente all’Asse I del DSM, non vennero incluse. Gli Autori, oltre a valutare l’efficacia a lungo termine del trattamento con Fluoxetina e a considerare la ricomparsa della sintomatologia alla sua sospensione, definirono anche quali sono i predittori per una buona risposta alla terapia. Tutte le pazienti completarono almeno 1 ciclo di terapia e ne trassero sollievo. 34 donne continuarono ad assumere la dose iniziale di 20 mg/die e 22 raggiunsero 40 mg/die dopo almeno 2 cicli. Il 52% del campione trasse un beneficio completo dalla cura, mentre il 48% ne trasse un sollievo sufficiente. L’effetto collaterale più frequentemente denunciato fu la disfunzione sessuale, intesa come ridotta libido od orgasmo ritardato. La risposta alla Fluoxetina fu meno evidente, o il dosaggio necessario fu superiore, nelle pazienti che avevano un’età d’esordio bassa della patologia o un precedente episodio depressivo. A 21 donne venne chiesto di sospendere la terapia dopo 1 anno di assunzione continuata. Nel 95% di esse i sintomi ricomparvero entro 2 cicli e i più frequentemente rappresentati erano ansia ed irritabilità, tuttavia i disturbi provocavano meno disagio rispetto al periodo precedente il trattamento. Un’età d’esordio elevata e l’assenza di un episodio depressivo in anamnesi, furono considerati garanzie per una buone risposta terapeutica.

Nello studio multicentrico svolto da Steiner e Coll. in Canada vennero arruolate 405 donne con LLPDD, di cui 180 completarono i 6 mesi di studio previsti dal protocollo. Le pazienti, dopo 2 mesi di trattamento in singolo cieco durante il quale assunsero placebo, furono assegnate random a 20 o 60 mg/die di Fluoxetina o a placebo. Entrambi i dosaggi del farmaco si dimostrarono significativamente superiori al placebo fin dal primo ciclo nel ridurre la sintomatologia psichica della PMS. Tuttavia, il maggior tasso di drop-out (33%) si ebbe tra le donne che assunsero 60 mg/die di Fluoxetina e, in questo gruppo, anche quelle che non abbandonarono lo studio denunciarono il maggior numero di effetti collaterali (nausea, insonnia, tremore, stanchezza, ecc.). Le donne in trattamento con 20 mg/die di farmaco attivo, riferirono la stessa percentuale di effetti collaterali di chi assumeva placebo. Anche in questo studio Fluoxetina si conferma un farmaco efficace per il trattamento della PMS severa ed il dosaggio di 20 mg/die sembra il più appropriato, consentendo una riduzione della sintomatologia senza provocare fastidiosi effetti collaterali. La necessità di istituire un trattamento farmacologico con SSRI viene anche dall’alta percentuale di drop out (26%) nel gruppo in trattamento con placebo dovuta probabilmente al fatto che le pazienti affette da PMS severa percepiscono una inefficacia di tale cura sulla loro sintomatologia.

Recentemente, Diegoli e Coll. (1998) hanno svolto uno studio placebo controllato in doppio cieco su di un campione di 120 donne, selezionato sulla base di un’autovalutazione della sintomatologia premestruale, per determinare l’efficacia di Fluoxetina (19 mg/die), Alprazolam (0,75 mg/die), Propanololo (20 mg/die e 40 mg/die durante il periodo mestruale) e Piridossina (300 mg/die). Le pazienti venivano messe in terapia in modo random per 3 mesi con farmaco attivo e per 3 mesi con placebo. Fluoxetina ha dato, anche in questo studio, i migliori risultati rispetto agli altri farmaci ed al placebo, riducendo la sintomatologia psichica (isolamento, confusione, pianto, depressione, instabilità emotiva) in media del 75% e quella fisica del 40%. Alprazolam ha apportato dei benefici, senza però che questi raggiungessero una significatività statistica; Piridossina ha dato risultati inferiori al placebo e Propanololo è stato utile nelle donne che soffrivano di mal di testa correlato alla PMS. Gli Autori ritengono che il dosaggio di Fluoxetina impiegato in questo studio può essere considerato la prima opzione nel trattamento della PMS severa.

Conclusioni

Attualmente il Prozac è il farmaco più ampiamente studiato per la PMS e, nella cura di questo disturbo, risulta essere particolarmente efficace sia per i sintomi psichici che per quelli fisici. Inoltre, secondo alcuni Autori (Daamen), il Prozac potrebbe essere efficace, verosimilmente grazie alla lunga emivita della Norfluoxetina, anche somministrando una singola dose 7 giorni prima delle mestruazioni. Il dosaggio di 20 mg/die risulta essere quello più indicato per ridurre la sintomatologia senza provocare effetti collaterali rilevanti. Tuttavia, nei casi in cui a tale dosaggio il farmaco venga poco tollerato, 10 mg/die possono già essere sufficienti a migliorare il quadro clinico della PMS, mentre in chi è più resistente al trattamento o ha già avuto precedenti episodi depressivi una dose di 40 mg/die, raggiunta in 4-6 settimane, può risultare una cura efficace. Il Prozac, generalmente ben tollerato, non altera i cicli mestruali né influisce sull’ovulazione.

Tutti gli studi completati, ed esaminati in questa sintesi della letteratura, supportano la teoria che il Prozac agisca sulla PMS potenziando la trasmissione serotoninergica nel SNC, anche se risulta ancora poco chiaro il suo esatto meccanismo d’azione. Comunque, diversamente da quanto accade per la Depressione, dove il miglioramento sintomatologico si ha a 3-6 settimane dall’inizio della terapia, nella PMS il benessere psico-fisico viene raggiunto in tempi più brevi (3 settimane in media) e ciò potrebbe essere spiegato con il coinvolgimento di differenti meccanismi d’azione nel determinare la risposta terapeutica.