sopsi         

Loading

S. Pini, N. Baldini Rossi, D. Bravi, P. Donda - Vol. 6, Marzo 2000, num.1

Testo Immagini Bibliografia Summary Riassunto Indice

Farmacologia Clinica e Farmacoterapia/Clinical Pharmacotherapy

La fluoxetina nel trattamento del disturbo distimico
Fluoxetine in the treatment of dysthymic disorder

S. Pini, N. Baldini Rossi, D. Bravi*, P. Donda*

Dipartimento di Psichiatria, Neurobiologia, Farmacologia e Biotecnologie, Università di Pisa
* Direzione Medica Eli Lilly Italia S.p.A.

Parole chiave:
Disturbo distimico • Trattamento • Efficacia • Inibitori selettivi del reuptake della serotonina • Fluoxetina
Key words:
Dysthymic Disorder • Treatment • Efficay • Selective serotonin reuptake inhibitors • Fluoxetine

Introduzione

L’identificazione della distimia nel 1980 come entità autonoma all’interno dei disturbi affettivi ha segnato un importante cambiamento nell’inquadramento diagnostico di tale condizione. Infatti, quella che in precedenza era classificata come "depressione nevrotica" nel DSM-III (APA, 1980) veniva riconcettualizzata, con precisi criteri diagnostici come "distimia". In effetti, la scarsa espressività sintomatologica di questa condizione depressiva protratta ha fatto sì che essa venisse in passato collocata tra i disturbi nevrotici e di personalità, condizioni ritenute per definizione a decorso cronico, o legate ad alterazioni irreversibili del carattere. Questo fondamentale nuovo approccio alla distimia è stato successivamente riconfermato nel DSM-III-R (APA, l987), nell’ICD-10 (WHO, 1992) e nel DSM-IV (APA, 1994).

Il disturbo distimico, secondo l’inquadramento che fornisce il DSM-IV, comprende le sindromi depressive oligosintomatiche ad inizio precoce e decorso protratto.

I criteri del DSM-IV prevedono la presenza di umore depresso per la maggior parte del giorno, quasi tutti i giorni, soggettivamente o come osservato dagli altri, per almeno due anni (nei bambini e negli adolescenti l’umore può essere irritabile e la durata di almeno un anno).

Non deve mai essere presente un episodio maniacale, ipomaniacale o misto né ciclotimia.

Il DSM-IV individua due sottotipi di distimia: un sottotipo ad esordio precoce (prima dei 21 anni) ed un sottotipo ad esordio tardivo (dopo i 21 anni). L’ICD-10 suggerisce sostanzialmente la medesima suddivisione ma con diversi punti di cut-off: esordio prima dei 30 anni di età per il sottotipo ad esordio precoce, e dopo i 30 anni per il sottotipo ad esordio tardivo. Queste suddivisioni secondo l’età di esordio necessitano in realtà di ulteriori approfondimenti in termini di prognosi, decorso ed esito.

Attualmente il disturbo distimico, anche quando si associa a manifestazioni "nevrotiche", sembra essere strettamente collegato, sul piano patogenetico e clinico, alla depressione maggiore, della quale rappresenterebbe una variante subsindromica ma persistente, senza caratteristiche psicotiche. In definitiva, la differenza essenziale rispetto alla depressione maggiore è che la distimia costituirebbe una condizione cronica ma meno grave dal punto di vista sintomatologico. Inoltre, nella distimia la fenomenica depressiva tende ad essere maggiormente soggettiva piuttosto che oggettiva (manca infatti il rallentamento psicomotorio o l’agitazione marcata, così come i disturbi dell’appetito o della libido sono poco frequenti) spesso senza una netta demarcazione rispetto all’abituale stato emotivo del soggetto. Inoltre, irritabilità, impulsività ed instabilità dell’umore, elementi più tipici delle forme bipolari, non vengono solitamente riscontrati nel disturbo distimico.

L’importanza di trattare adeguatamente questo disturbo sta principalmente nel fatto che la prognosi della distimia sembra essere meno favorevole di quella degli episodi depressivi maggiori con una percentuale di guarigione in un periodo di 2-3 anni del 40% circa, quindi inferiore a quella della depressione maggiore (Cassano e Akiskal, 1997).

La distimia può determinare marcata compromissione sul piano funzionale, elevata utilizzazione di strutture mediche, ed un’alta incidenza di comorbidità psichiatrica, soprattutto per depressione maggiore (depressione doppia), disturbi di ansia e disturbi di personalità, abuso di sostanze e disturbi del comportamento alimentare. Ciò, anche in considerazione della relativa frequenza del disturbo (3-6% di prevalenza), si traduce in serie conseguenze sociali ed economiche paragonabili a quelle causate da altre patologie croniche, come l’artrite od il diabete mellito.

I progressi della psicofarmacologia degli ultimi decenni hanno modificato l’approccio terapeutico a queste condizioni dimostrandone la risposta ai trattamenti farmacologici.

Le attuali evidenze cliniche indicano che la farmacoterapia può agire efficacemente sui sintomi della distimia, sia a breve che a lungo termine. Diversi studi controllati, anche se non numerosi, hanno evidenziato un’efficacia degli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) (in particolar modo di fluoxetina e sertralina) nel trattamento di pazienti con distimia, comparabile a quella degli antidepressivi triciclici (TCA). Tuttavia, il miglior profilo di tollerabilità degli SSRI e quindi la possibilità di ottenere una maggiore compliance terapeutica, soprattutto nel caso di trattamenti a lungo-termine, ha fatto sì che questa classe di farmaci divenisse, negli ultimi anni, il trattamento di prima scelta della distimia.

Ruolo della serotonina nella distimia

I primi studi sul coinvolgimento della serotonina (5-HT) nel disturbo distimico risalgono agli inizi degli anni ‘80. Alcuni autori trovarono che i livelli plasmatici di triptofano (un precursore della 5-HT nel sistema nervoso centrale), in risposta all’ipoglicemia indotta da insulina, erano significativamente più bassi nella depressione maggiore che nella distimia od in controlli sani; tuttavia questa differenza tendeva a scomparire nel tempo (Menna-Perper e Coll., 1983). Pringuey e Coll. (1980) evidenziarono un più elevato trasporto eritrocitario di triptofano in soggetti con depressione maggiore o distimia rispetto a pazienti con depressione bipolare. Tuttavia, in questo studio non è stato valutato se tali livelli abnormi fossero maggiori od inferiori rispetto a controlli sani. Roy e Coll. (1985) hanno trovato che le concentrazioni di acido idrossi-indol-acetico nel liquido cefalo-rachidiano di soggetti con depressione maggiore, melanconia o distimia non differivano significativamente tra loro. In uno studio successivo, Roy e Coll. (1987) non hanno evidenziato differenze significative del livello di reuptake piastrinico della 5-HT tra depressione maggiore, distimia, depressione bipolare e controlli sani. McKeith e Coll. (1987), in uno studio sui recettori della serotonina in soggetti depressi deceduti per cause naturali, hanno trovato un binding lievemente aumentato nei soggetti con depressione maggiore rispetto a quelli con distimia, ed a controlli sani, ma senza alcuna significatività statistica. Nel complesso, questi studi sebbene preliminari e limitati hanno confermato il coinvolgimento della 5-HT nella distimia senza evidenziarne differenze significative rispetto alla depressione maggiore. L’ipotesi di una comune base biologica tra disturbo distimico e depressione maggiore è stata supportata anche da recenti studi di neuro-imaging, in cui alla tomografia ad emissione di positroni, utilizzando come parametro il rapporto tra attività tissutale media della regione cerebrale studiata e quella del cervelletto, sono state osservate differenze significative, simili a quelle riscontrabili nella depressione maggiore, tra pazienti distimici e controlli sani nelle regioni inferiori frontali bilaterali, parietali bilaterali, frontale superiore destra, e temporale posteriore sinistra (Sarikaya e Coll., 1999).

Occorre sottolineare che la parziale discordanza dei primi risultati sopra descritti può essere riconducibile, almeno in parte, alla eterogeneità del disturbo distimico che ha ottenuto una più precisa categorizzazione diagnostica soltanto con la messa a punto del DSM-III-R, che ne ha fornito una descrizione come disturbo primario con l’esclusione delle forme croniche residue di depressione maggiore (APA, 1987). Un ulteriore contributo ad una più precisa definizione di distimia è stato fornito dalla identificazione da parte di Akiskal di due sottogruppi relativamente omogenei all’interno del disturbo distimico primario (Akiskal, 1983, l990). Il primo gruppo, definito "distimia subaffettiva" come variante di un disturbo dell’umore primario, era caratterizzato da una buona risposta agli antidepressivi triciclici e da familiarità positiva per depressione, esordio insidioso nell’infanzia o nell’adolescenza, decorso persistente o intermittente, sintomatologia depressiva attenuata caratterizzata da anedonia, sentimenti di colpa, disturbi del sonno e rallentamento psicomotorio ed alcune caratteristiche di personalità come passività, indecisione, pessimismo, eccessiva autocritica, timore di agire in maniera sbagliata.

Il secondo sottogruppo di disturbo distimico primario appariva invece molto più simile al tradizionale concetto di depressione cronica. Questi pazienti erano considerati come affetti da un disturbo caratterologico e non rispondevano solitamente al trattamento farmacologico; essi tendevano, altresì, ad avere o presentare una storia familiare di alcoolismo piuttosto che di depressione ed avevano caratteristiche di personalità dipendente, istrionica, antisociale e schizoide. Alcuni studi farmacologici hanno confermato un tasso di risposta particolarmente elevato nella distimia subaffettiva primaria, come concettualizzata da Akiskal, suggerendo la presenza, in questa specifica popolazione, di alterazioni biologiche assimilabili a quelle della depressione maggiore.

Sulla base di tale ipotesi, Ravindran e Coll. (1994) hanno studiato i metaboliti urinari delle monoamine e l’attività monoamino-ossidasica (MAO) piastrinica prima e dopo il trattamento con fluoxetina in pazienti con distimia subaffettiva primaria ad esordio precoce, in funzione della risposta clinica. Il risultato di maggior rilievo è stato che i pazienti che rispondevano al trattamento avevano livelli urinari inferiori di acido 5-idrossiindolacetico (5-HIAA) prima del trattamento farmacologico; tali livelli, dopo il trattamento, tendevano ad essere diminuiti nei nonresponders ed aumentati nei responders. Allo stesso modo, i pazienti distimici mostravano minor attività MAO piastrinica rispetto ai controlli sani, e quelli che rispondevano al trattamento con la fluoxetina, presentavano una attività MAO basale, valutata prima del trattamento, inferiore ai nonresponders. Tripodianakis e Coll. (1998) hanno confermato questi dati riscontrando come l’attività MAO pistrinica in donne con disturbo distimico fosse significativamente inferiore rispetto a controlli sani; tra queste, quelle con precedenti tentativi di suicidio avevano livelli di attività enzimatica ancora inferiori. Le stesse differenze non sono però state riscontrate anche nella popolazione maschile studiata (solo 15 soggetti su un campione di 58 pazienti distimici).

Nel complesso, l’insieme di tali evidenze confermerebbe quindi la presenza di un substrato biologico, correlato al sistema serotoninergico, almeno in un sottogruppo di pazienti con disturbo distimico. Tuttavia, la relazione tra sottotipizzazione clinica e fenomenologica del disturbo distimico e risposta al trattamento farmacologico non è stata altresì accuratamente indagata.

Studi sull’efficacia della fluoxetina nel disturbo distimico

Il trattamento della distimia con SSRI si è progressivamente imposto rispetto a quello con TCA per la minor incidenza di effetti collaterali. In particolare, gli SSRI con lunga emivita sembrano essere maggiormente indicati per la terapia a lungo-termine di questa condizione, per definizione tendenzialmente cronica, a causa del minor rischio di effetti avversi connessi con una loro eventuale sospensione brusca da parte del paziente. La fluoxetina riflette più di altri SSRI queste caratteristiche, in virtù della lunga emivita plasmatica, del profilo di tollerabilità e del fatto che solitamente può essere somministrata in dose unica giornaliera senza necessità di particolari cautele nel raggiungimento del dosaggio terapeutico. Studiata ed introdotta originariamente per il trattamento della depressione, la fluoxetina, si è dimostrata efficace anche nel trattamento di altre condizioni psichiatriche, che includono il disturbo di panico, la fobia sociale, il disturbo ossessivo/compulsivo, la bulimia e la distimia.

I dati relativi ai principali trials farmacologici sulla fluoxetina nel disturbo distimico sono presentati nella Tabella I. La ricerca effettuata tramite MEDLINE e revisione sistematica della letteratura ha evidenziato soltanto due studi randomizzati doppio-cieco verso placebo. I rimanenti studi sono generalmente in aperto di tipo naturalistico senza gruppo di controllo, oppure verso altre forrne di trattamento farmacologico (uno studio verso trazodone, uno verso TCA, uno verso tianeptina ed uno verso amisulpiride). Un solo studio ha confrontato l’efficacia della fluoxetina verso psicoterapia cognitiva secondo un disegno randomizzato con valutazioni in cieco. La maggior parte degli studi sono stati condotti su campioni relativamente esigui di soggetti, per periodi di tempo compresi tra 6 e 16 settimane. Un solo studio è stato protratto fino a 6 mesi ed uno fino a due anni. Dal punto di vista diagnostico, in due dei dieci studi esaminati, oltre ai soggetti con diagnosi di distimia un certo numero di pazienti inclusi nei trial presentavano una diagnosi, rispettivamente, di depressione maggiore o di episodio singolo di depressione maggiore in remissione parziale. Occorre sottolineare che i trials riportati in letteratura condotti in pazienti con depressione doppia (depressione maggiore sovrapposta a distimia) non sono stati presi in considerazione in questo articolo.

Vanelle et al. (l997), in uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco analizzano l’efficacia della fluoxetina (20 mg/die) in 72 pazienti distimici contro placebo (39 pz.), riscontrando, dopo tre mesi di trattamento, un tasso di risposta significativamente maggiore nel gruppo trattato col farmaco attivo (58,3% vs 35,9%, p = 0,03). Inoltre, tra i 42 soggetti responders (HAM-D Ø = 50%), 32 hanno presentato una remissione della sintomatologia (HAM-D pt. = 7 ) senza però alcuna significatività statistica tra i due gruppi (44,4% vs 25,6%, p = 0,07); tale miglioramento si è mantenuto anche dopo sei mesi di studio, dove il 50% dei pazienti non responder a tre mesi, ha risposto dopo che il dosaggio è stato aumentato a 40 mg/die.

La fluoxetina ha dimostrato un’efficacia superiore al placebo anche in un precedente studio randomizzato a breve termine su 35 pazienti affetti da distimia (Hellerstein et al. 1993). Dopo otto settimane di trattamento in doppio cieco, il 62,5% dei pazienti che assumevano fluoxetina ha raggiunto i criteri di risposta clinica (HAM-D Ø = 50%), contro il 18,8% del gruppo placebo, con un miglioramento significativamente maggiore anche nel punteggio globale medio alla HAM-D e CGI. In un successivo studio naturalistico per valutare l’efficacia a lungo termine della terapia antidepressiva nella distimia, Hellerstein et al. (1996) hanno valutato, ad una media di 40 settimane di follow-up, pazienti che avevano partecipato a precedenti trials con fluoxetina e trazodone, al fine di verificare se la risposta al trattamento farmacologico persistesse o meno nel tempo. È stata condotta un’analisi multivariata tra i pazienti ancora in terapia e quelli che l’avevano interrotta, confrontando anche i tassi di ricaduta (HAM-D > 13) tra i due gruppi. Su 40 pazienti, i 24 che continuavano ad assumere farmaci hanno mostrato punteggi significativamente minori nella maggior parte delle scale di valutazione (HAM-D, Cornell Dysthymia Rating Scale, e CGI, ma non alla SCL- 58), con un basso tasso di ricaduta (17,4%).

Smeraldi (1998) in uno studio multicentrico ha confrontato l’efficacia della fluoxetina (20 mg/die) rispetto ad amisulpiride (50 mg/die), nel trattamento di 281 pazienti con diagnosi di Distimia o Episodio singolo di Depressione Maggiore in Remissione Parziale (considerato dall’Autore come equivalente diagnostico della Distimia), riscontrando dopo tre mesi di trattamento in doppio cieco una percentuale di risposta senza alcuna differenza significativa tra i due gruppi (amisulpride: 74,1% vs fluoxetina: 67,4%). Nessuna differenza tra i gruppi è stata riscontrata anche nelle riduzioni dei punteggi medi globali alla MADRS, ERD, Sheehan Disability Scale, e CGI, mentre l’ansia misurata con HAM-A ha avuto una riduzione significativamente maggiore con l’amisulpiride. Alby et al. (1993) hanno confrontato in doppio cieco fluoxetina e tianeptina nel trattamento di 206 pazienti ambulatoriali con disturbo depressivo maggiore o distimia, e lamentele somatiche, riscontrando una equivalenza dei due trattamenti con una significativa riduzione nei punteggi delle scale di valutazione e nelle lamentele somatiche. Nel lavoro pubblicato non sono però specificati né le posologie utilizzate, né la durata dello studio e l’esatta suddivisione diagnostica del campione. La fluoxetina (20-60 mg/die) è stata in precedenza paragonata anche al trazodone (50-350 mg/die) (Rosenthal et al., 1992) in 20 soggetti distimici in uno studio randomizzato in aperto che prevedeva un cross-over all’altro trattamento in caso di intolleranza verso un farmaco. Su 14 trattamenti con fluoxetina (2 cross-over), 11 hanno completato i 3 mesi di studio ed il 72,7% (n = 8) ha raggiunto i criteri di risposta clinica (66,7% con trazodone). A 5 mesi però solo il 36,4% (n = 4) dei completers erano ancora in fase di remissione clinica, senza alcun nuovo responder tra 3 e i 5 mesi. Nessuna differenza statistica significativa è stata però riscontrata tra i due diversi trattamenti. Nell’unico studio pubblicato sulla terapia a lungo termine, Akiskal (1993) ha valutato l’efficacia della fluoxetina (20-40 mg/die) rispetto ai triciclici in 56 pazienti distimici con uno studio naturalistico in aperto della durata di due anni: due terzi dei soggetti trattati con fluoxetina hanno risposto al trattamento rispetto alla metà di quelli trattati con triciclici. Più della metà dei responders alla fluoxetina hanno inoltre ottenuto livelli superiori di adattamento sociale (pt. 81-90 alla Global Assessment of Functioning Scale), mentre nessuno dei soggetti ha raggiunto tali livelli nel gruppo con TCA. Un ulteriore studio in aperto senza gruppo di controllo, della durata di 7 settimane, ha dimostrato l’efficacia di dosaggi variabili di fluoxetina (20-60 mg/die) su 30 pazienti distimici, dei quali il 77% ha risposto al trattamento. Il 96% dei responders erano classifcati come sottotipo "subaffective" secondo i criteri di Akiskal; le donne avevano una maggior probabilità di risposta, ed i non-responders avevano un esordio di malattia più precoce rispetto ai responders (Bakish et al., 1994).

Dunner et al. (1996) hanno studiato l’efficacia della fluoxetina (20 mg/die) e di una psicoterapia cognitiva in un trial di 16 settimane in pazienti con disturbo distimico. Il tasso di drop-outs si è rivelato più elevato nel gruppo trattato con la fluoxetina (33% vs 9%) senza però raggiungere una significatività statistica, mentre entrambi i trattamenti hanno prodotto un miglioramento delle condizioni basali dopo 8 settimane, ancora più evidente dopo 16, senza alcuna differenza tra i due gruppi. Pur mancando dati di follow-up a lungo termine, gli Autori concludono che l’associazione tra farmacoterapia e psicoterapia cognitiva può essere il trattamento ottimale del disturbo distimico per un periodo di tempo protratto.

La fluoxetina si è dimostrata efficace anche nel trattamento della distimia geriatrica, da alcuni Autori ritenuta una distinta entità nosologica (Kocsis, 1998). L’unico studio prospettico sul trattamento antidepressivo della distimia nei pazienti geriatrici è infatti proprio sulla fluoxetina (Nobler et al., 1996). Si tratta di uno studio in cieco della durata di 13 settimane, ma senza gruppo di controllo, condotto in 23 soggetti di età superiore ai 60 anni, ai quali è stato detto che durante lo studio avrebbero ricevuto sia il farmaco attivo che placebo, senza però sapere quando ciascuno di questi veniva loro somministrato. Dopo due settimme di run-in period con placebo, i pazienti hanno assunto dosaggi crescenti di fluoxetina, fino ad un massimo di 40 mg/die o fino all’ottenimento di una risposta clinica. 20 soggetti hanno completato lo studio, con una riduzione significativa dei punteggi medi globali alla HAM-D ed alla Cornell Dysthymia Rating Scale (CDRS). Inoltre, il 60% di questi ha raggiunto i criteri di risposta al trattamento (HAM-D Ø = 50% o pt. = 8, e CGI pt. 1 o 2 all’Improvement Subscale).

Conclusioni

Il disturbo distimico è una condizione cronica caratterizzata essenzialmente da una sintomatologia depressiva attenuata e persistente, spesso associata ad una marcata compromissione della qualità della vita. Il trattamento farmacologico della distimia si è rivelato efficace in una notevole percentuale di casi. Tra gli SSRI, la fluoxetina, in particolare è stata ampiamente studiata, ed i dati emersi ne hanno evidenziato l’efficacia e la sicurezza di impiego in questo disturbo. La lunga emivita del farmaco e la minor necessità di incrementi progressivi di dosaggio rispetto ad altri SSRI fanno sì che essa rappresenti una scelta appropriata per il trattamento a lungo termine della depressione (Dunner, 1998).

I confini diagnostici del diturbo distimico non ancora precisamente definiti e la frequente comorbidità con altri disturbi di Asse I rendono a tutt’oggi problematica la valutazione dell’efficacia delle terapie farmacologiche a lungo termine nella distimia per la quale sono necessarie ulteriori indagini sistematiche.