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P. CASTROGIOVANNI, A. DI MURO, A. GORACCI, L. GUIDELLI, M. MARTINUCCI - Vol. 9, September 2003, Issue 3

Testo Bibliografia Summary Indice

Articolo speciale/Special article

Possibile coinvolgimento del sistema oppioide nel disturbo ossessivo-compulsivo e relative considerazioni psicopatologiche
Possible involvement of opioid systems in obsessive-compulsive disorder: psychopathological considerations

P. CASTROGIOVANNI, A. DI MURO, A. GORACCI, L. GUIDELLI, M. MARTINUCCI

Dipartimento di Neuroscienze, Sezione di Psichiatria, Università di Siena


Key words: Opioid • Obsessive-Compulsive Disorder • Anxiety Disorders

Correspondence: Prof. Paolo Castrogiovanni, Policlinico "Le Scotte", Dipartimento di Neuroscienze, Sezione di Psichiatria, viale Bracci 1, 53100 Siena, Italy, Tel. +39 577 586274/586275, E-mail: castrogiovan@unisi.it

Quando, nel 1975 Hughes e Kosterlitz isolarono dal cervello due pentapeptidi, la Leu-encefalina e la Met-encefalina, in grado di produrre molti degli effetti farmacologici della morfina, e conseguentemente fu individuato il sistema oppioide capace di utilizzare come ligandi sia quelli esogeni derivati dall'oppio sia quelli endogeni rappresentati da una serie di peptidi individuati con nuove tecniche di isolamento, purificazione, e sequenziamento strutturale delle proteine, gli psichiatri furono presi da un iniziale entusiasmo sperando di aver individuato il sistema neurotrasmettitoriale che, per la sua complessità e la sua funzione modulatrice sugli altri sistemi, fosse più consono a spiegare la complessità del funzionamento della mente umana e a superare il riduttivismo delle ipotesi monoaminergiche. La estesa distribuzione di queste sostanze nel SNC giustifica che esse abbiano, oltre a funzioni fisiologiche multiple e diverse, quali ad esempio la regolazione della risposta immunitaria, la regolazione della attività sessuale, l'innalzamento della soglia al dolore, anche un ruolo in alcune attività mentali coinvolte nei disturbi psichici, quali la sensazione di benessere, l'equilibrio emotivo, la memoria e l'apprendimento, il tono dell'umore, le funzioni cognitive.

Cosicché intorno agli anni ’80 si assiste ad una fioritura di studi concernenti il funzionamento del sistema degli oppioidi endogeni nei disturbi mentali. Tuttavia, all’entusiasmo iniziale, è seguita una fase di ridimensionamento, probabilmente in ragione della povertà di risultati univoci e della discordanza dei risultati imputabile alle difficoltà metodologiche che lo studio di un sistema così complesso comporta. Basti ricordare che il sistema oppioide si articola in molteplici recettori, i quali svolgono funzioni molto diverse e sono attivati non da un solo ligando, ma da una serie di ligandi sia esogeni che endogeni.

Negli ultimi anni si è verificata una nuova impennata del numero di ricerche dedicate al coinvolgimento del sistema oppioide nei disturbi mentali, probabilmente anche in ragione della crescente diffusione dell’uso di eroina e delle sempre crescenti evidenze delle conseguenze che l’uso di sostanze psicotrope ha sulla salute mentale, evidenze che hanno contribuito ad accrescere la conoscenza di questo sistema, suggerendo funzioni che vanno ben al di là della modulazione degli stimoli nocicettivi e del dolore.

L’esistenza di un rapporto tra sistema oppioide e Disturbi d’Ansia è suggerita già dagli effetti degli oppioidi esogeni di cui sono ben consapevoli i tossicodipendenti da eroina, effetti che sono completamente antitetici all’ansia (1). I derivati dell’oppio sono in grado di indurre un senso di pace, di impermeabilizzare dagli eventi esterni, di ridurre le reazioni emozionali, di riportare ad una sorta di autosufficienza emotiva, in una prospettiva temporale senza passato e senza futuro, in antitesi con la tendenza ad anticipare gli eventi, a cogliere i pericoli, a trasformare le possibilità in probabilità tipica del Disturbo d’Ansia Generalizzato. Sono in grado altresì di indurre una svalutazione della minaccia, una indifferenza di fronte agli ipotetici pericoli, una libertà dalla paura, una inibizione delle reazioni emotive intense contropolare a ciò che accade ai pazienti con Attacchi di Panico, nonché una insensibilità a problemi di separazione, di lontananza, di necessità di rassicurazione così nucleari nell’Agorafobia. Sotto l’effetto degli oppioidi esogeni tutto si attutisce compresi la colpa, quale quella che sottende il comportamento dell’ossessivo "washer", e il timore del rischio derivante da pericoli o omissioni, quale quello che assilla l’ossessivo "checker". Queste sostanze, in altre parole, costruiscono un mondo di serenità assoluta che è l’antitesi stessa dell’ansia nelle sue varie espressioni.

Nonostante queste suggestive constatazioni, soltanto recentemente l’interesse degli studiosi, peraltro sollecitato dalla revisione nosografica e dalla crescente evidenza di fattori biologici nella genesi dei disturbi d’ansia, si è rivolto all’eventuale ruolo del sistema oppioide in questa categoria di disturbi, ipotizzando che i bioregolatori peptidici giochino un ruolo importante nel mantenimento della attività emotiva e siano coinvolti nella patogenesi, oltre che dei disturbi dell’umore, di molte forme di nevrosi (2).

L’ipotesi di un coinvolgimento del sistema oppioide nel Disturbo Ossessivo-Compulsivo (DOC) nasce da una serie di suggestive analogie fra questo disturbo ed altri Disturbi di Ansia nei quali il sistema oppioide può verosimilmente essere implicato e dal ruolo che questo sistema sembra rivestire nei disturbi dello Spettro Ossessivo-Compulsivo. Tale ipotesi appare avvalorata da alcune evidenze sperimentali ottenute in pazienti con DOC e dai risultati delle prime esperienze terapeutiche con agonisti e con antagonisti oppioidi.

Implicazioni oppioidi negli altri disturbi d’ansia

Nonostante la indipendenza nosografica, la sintomatologia del DOC ha alcune analogie con quella del Disturbo Post-traumatico da Stress (PTSD). I ricordi e le immagini relative all’evento sono intrusive, ricorrenti, persistenti, egodistoniche come le ossessioni del DOC. In ambedue i disturbi il comportamento è fortemente influenzato da evitamenti, anche se, nel PTSD, sono elettivamente circoscritti agli stimoli e alle situazioni che sono associabili all’evento traumatico. Il "numbing" del PTSD, inteso come ottundimento e appiattimento delle risonanze emozionali, assomiglia assai a quella coartazione che, al di sotto della partecipazione emotiva alle angoscianti ossessioni e alle estenuanti compulsioni, traspare nella maggioranza dei casi di DOC.

Alcune di queste similarità fenomeniche potrebbero corrispondere ad analoghe similarità neurobiologiche anche a livello del sistema oppioide.

Nella patogenesi del PTSD il coinvolgimento del sistema degli oppioidi endogeni è stato validamente sostenuto. Partendo dall’osservazione che nell’animale l’esposizione ad uno stress acuto determina una condizione di "analgesia", è stato ipotizzato che una reazione analoga avvenga nell’uomo. Ripetute attivazioni del sistema oppioide potrebbero, verosimilmente, determinare una situazione di "dipendenza-astinenza" simile a quella che si sviluppa nella assunzione di oppioidi esogeni. Secondo alcuni Autori (3) una parte della sintomatologia del PTSD potrebbe essere interpretata come una sindrome da sospensione di oppioidi, o, comunque, correlabile all’iperattività di tale sistema neurotrasmettitoriale. Il locus coeruleus, probabilmente tramite le relazioni tra il sistema noradrenergico e quello degli oppioidi, sembrerebbe mediare, nel PTSD, la "sindrome da astinenza da oppioidi". Anche il numbing potrebbe essere interpretato come espressione di una eccessiva attività oppioide (4).

Diversi studi supportano l’ipotesi di un coinvolgimento del sistema oppioidi nella patogenesi del PTSD (5). Nell’animale lo shock inevitabile sviluppa una condizione di analgesia, che non si verifica in animali pretrattati con naloxone. Anche nei veterani di guerra si sviluppa una analgesia in risposta alla esposizione allo stress che lascia ipotizzare la possibilità dell’utilizzo di farmaci che agiscono a livello dei recettori per gli oppioidi nella terapia del PTSD (6). È stato visto inoltre che bambini ospedalizzati per ustione, che sviluppano il Disturbo Post-traumatico da Stress, mostrano, durante sei mesi di follow-up, una riduzione della sintomatologia del PTSD proporzionale alla dose di morfina somministrata durante l’ospedalizzazione; ciò potrebbe essere spiegato con un effetto della morfina sul condizionamento fobico e sulla consolidazione della memoria traumatica (7). Nei veterani di guerra con PTSD è stato riscontrato un aumento dei livelli di beta-endorfina nel Liquido Cefalo Rachidiano (LCR), nell’assenza di correlazioni significative con i livelli di beta-endorfina plasmatici (8). Inoltre, in profughi di guerra sono stati riscontrati elevati livelli di cortisolo sierico, prolattina ed endorfine rispetto a soggetti di controllo, non interessati da eventi traumatici (9). Altre evidenze sottolineano che i livelli di beta-endorfine nel liquor correlano negativamente con la presenza di sintomi di evitamento e di ricordi intrusivi, ma non con i sintomi di hyperarousal; a questo riguardo è stato ipotizzato che l’ipersecrezione di oppioidi potrebbe rappresentare una risposta adattiva "anestetica" all’esposizione ad una esperienza traumatica.

Anche con il Disturbo di Panico (DP) il DOC riconosce alcune analogie fenomeniche. Basti pensare al fatto che il pensiero di poter avere un attacco di panico, caratteristico dell’ansia anticipatoria, assume caratteri di persistenza e di pervasività, se non francamente ossessivi, quanto meno simili a quelli dell’idea prevalente, così come i comportamenti scaramantici ed i controlli reiterati (ad es. a livello medico) nonché gli evitamenti agorafobici del DP assomigliano ai rituali compulsivi e agli evitamenti del DOC. Se nel DP esistono evidenze di un coinvolgimento del sistema oppioide, ciò rappresenterebbe un elemento a sostegno della ipotesi di un analogo coinvolgimento anche nel DOC.

Il coinvolgimento del sistema oppioide nella genesi del Disturbo di Panico scaturisce da osservazioni di natura farmacologica secondo le quali il naltrexone sarebbe in grado di indurre Attacchi di Panico (10). Per altro è stato dimostrato che gli antagonisti degli oppioidi aumentano la risposta ventilatoria all’ipossia ipercapnica, mentre le endorfine endogene diminuirebbero la sensibilità al soffocamento (11), fattore fondamentale nello scatenamento della sintomatologia dell’Attacco di Panico secondo Klein (12). I soggetti con DP avrebbero bassi livelli di oppioidi endogeni che spiegherebbero l’elevata sensibilità al soffocamento (13). Inoltre c’è accordo nel riconoscere al sistema oppioide una funzione di inibizione sulla attività del locus ceruleus, anche se in condizioni fisiologiche questo sistema non sarebbe tonicamente attivo. In condizioni di up-regulation, come avviene nella condizione di dipendenza, la inibizione del sistema oppioide indurrebbe una iperattivazione del locus ceruleus che sarebbe sufficiente a scatenare l’Attacco di Panico.

Anche alcuni vissuti e alcuni comportamenti del Disturbo d’Ansia Generalizzato (GAD) richiamano la fenomenica OC. Similmente al DOC, nell’ansia generalizzata sono presenti la distorsione del pensiero probabilistico con tendenza a vivere come probabile ciò che è semplicemente possibile e l’ipervalutazione del rischio con un’apprensività, correlata ad una ipersignificazione dei particolari, sui quali la mente dell’ansioso si polarizza quasi in maniera ossessiva.

Alcuni studi recenti hanno rilevato alcune variazioni neurotrasmettitoriali, neuroendocrine e cardiovascolari in risposta allo stress in soggetti con Disturbo d’Ansia Generalizzato rispetto a soggetti sani. In effetti i soggetti con disturbo d’ansia prima di affrontare "lo stress" presentano livelli plasmatici più elevati dei controlli di beta-endorfine, GH e prolattina, mentre durante l’attività stressante presentano un’importante riduzione di endorfine e prolattina, aumento di noradrenalina e GH. Sarebbero proprio le alterazioni basali dei metaboliti plasmatici prima dell’evento stressante a funzionare nei soggetti ansiosi come una sorta di anticipazione del "pericolo", sorretta da una iperattività noradrenergica (14).

Oppioidi e disturbi dello spettro OC

Anche nei disturbi appartenenti al così detto "Spettro Ossessivo-Compulsivo", che riconoscono per definizione analogie fenomeniche e strutturali con il DOC, è stato ipotizzato un coinvolgimento del sistema degli oppioidi endogeni.

La teoria neurologica del DOC si basa sulla osservazione di somiglianze cliniche tra pazienti con DOC e pazienti con corea di Sydenham, corea di Huntington, parkinsonismo post-encefalitico, epilessia del lobo temporale, autismo e sindrome di Gilles de la Tourette (SGT), patologie sottese da una disfunzione dei gangli della base e della sostanza nera. Due delle tre famiglie di oppioidi endogeni, le dinorfine e le metencefaline, sono altamente concentrate nei gangli della base e nella sostanza nera e significativi livelli di recettori degli oppioidi sono stati riscontrati in queste strutture sia nei primati che nell’uomo.

La sindrome di Gilles de la Tourette è, fra questi quadri clinici, quello che presenta la più evidente parentela con il DOC a livello sintomatologico, se non di franca comorbidità. In questo disturbo, per quanto riguarda il sistema oppioide, sono stati ritrovati ridotti livelli di Dinorfina A immunoreattiva nelle fibre striatali afferenti al globo pallido in materiale autoptico di un piccolo numero di pazienti (15).

Una ulteriore prova, a conferma del coinvolgimento degli oppioidi nel suddetto disturbo, viene da uno studio di Leckman et al. (16) sulla Dinorfina A (1-8) in cui i livelli di tale peptide risultano elevati nel Liquido Cefalo Rachidiano (LCR) di pazienti con SGT e sono significativamente correlati alla gravità dei sintomi ossessivo-compulsivi, ma non a quella dei tic. Questa osservazione, unita alla distribuzione neuroanatomica della dinorfina, al suo ampio spettro di effetti motori e comportamentali e alle sue interazioni modulatorie col sistema dopaminergico striatale, ha suggerito che la Dinorfina possa giocare un ruolo nella patobiologia della SGT, anche se uno studio recente (17) non rileva alterazioni nei livelli di Dinorfina A (1-8) e di beta-endorfina nel LCR di pazienti con SGT.

I dati che emergono dalla somministrazione di agonisti ed antagonisti degli oppioidi sono contrastanti: secondo alcuni Autori (18) gli antagonisti oppioidi peggiorano la sintomatologia ticcosa, mentre per altri (19) (20) l’attenuano.

Uno dei motivi della contraddittorietà dei risultati può essere riferibile alla differenza di effetti in relazione alla dose, frequente con le sostanze che agiscono sul sistema oppioide.

Ad esempio in pazienti con SGT, la spirodolina (agonista dei recettori kappa) alle dosi di 0,8 mg/kg i.m., determinava una modesta riduzione dei tics, alla dose intermedia di 1,6 mg/kg un aumento dei tics e a quella più alta di 3,2 mg/kg non seguiva alcun effetto (21). La differenza di tali effetti potrebbe essere dovuta a differenze regionali nella distribuzione cerebrale dei recettori kappa oppure all’ipotesi, più credibile, che gli oppioidi abbiano un ruolo modulatorio sui sintomi della SGT mediato dai recettori mu piuttosto che da quelli kappa.

È stato ipotizzato che i livelli patologicamente elevati di oppioidi cerebrali siano coinvolti anche nella patogenesi dei comportamenti autolesivi e di quello autistico, i quali, clinicamente, presentano indubbie somiglianze con abitudini e rituali stereotipati e ripetitivi dei pazienti con DOC.

Riguardo al comportamento autolesivo, due sono state le ipotesi formulate: l’ipotesi del "dolore", secondo la quale tale comportamento non produce dolore perché la eccessiva attività basale degli oppioidi endogeni causerebbe uno stato analgesico; e l’ipotesi dell’"addiction" che postula, invece, che il comportamento stereotipato stimolerebbe la produzione ed il rilascio di endorfine.

Riguardo invece al comportamento autistico, è stata formulata l’ipotesi che l’eccessiva attività oppioide del cervello possa essere responsabile non solo della diminuita sensibilità al dolore, del comportamento autolesivo e di quello stereotipato, ma anche di sintomi come il ritiro sociale, l’incapacità a provare emozioni, le disfunzioni attentive, la labilità emotiva e l’aggressività (22), comportamenti che ritroviamo frequentemente anche nel DOC.

Le ricerche sui livelli di beta-endorfina nel LCR in pazienti autistici, con o senza comportamento autolesivo, hanno dato a tutt’oggi risultati contrastanti. In uno studio di Gillberg (23) sono stati riscontrati maggiori livelli di frazione II di beta-endorfina nel LCR di 20 bambini autistici rispetto ad altrettanti controlli sani; mentre Nagamitsu et al. (24) non hanno riscontrato nessuna correlazione tra i livelli di beta-endorfine nel LCR ed autismo.

Anche gli studi sui livelli plasmatici di beta-endorfina non hanno fornito risultati univoci (25) (26). Un più recente lavoro suggerirebbe che solo il comportamento autolesivo grave (in soggetti sia autistici che non) è positivamente correlato a bassi livelli di beta-endorfine plasmatiche (27). A livello terapeutico alcuni asseriscono che esiste un razionale per la somministrazione degli antagonisti degli oppioidi (in sinergia con i neurolettici) nei pazienti con disturbi dell’attenzione e nei pazienti autistici con comportamento autolesivo (28). La terapia con naltrexone ha portato ad una significativa riduzione della sintomatologia autistica (29).

Per quanto riguarda l’introito di cibo, è stato osservato che beta-endorfine, morfina e analoghi delle encefaline iniettati a livello del nucleo paraventricolare dell’ipotalamo stimolano l’appetito (30) mentre gli antagonisti degli oppioidi riducono l’assunzione di cibo, ma solo in determinate specie di animali. In alcune condizioni però, come il digiuno e l’ipoglicemia insulino-indotta, il naloxone non provoca questo effetto. In modelli di ratti infantili anoressici sono stati ritrovati livelli ridotti di beta-endorfine, a livello dell’antro gastrico e del plasma; la somministrazione di un foraggio particolare (con aggiunta di un estratto liquido di ErBao Granule), in grado di correggere l’alterazione endorfinica, stimola l’assunzione di cibo (31). L’aumento dell’assunzione di cibo indotto dallo stress è probabilmente regolato dal sistema oppioide (32). In particolare, il sistema oppioide sembra influenzare l’assunzione di cibo ad alto contenuto lipidico (33) e influenzare la palatabilità del cibo stesso (34): infatti, ratti trattati con oppiacei selezionano l’assunzione di questo tipo di cibo, al contrario dei ratti trattati con naloxone che lo rifiutano (35).

Nell’Anoressia Nervosa, disturbo appartenente allo spettro OC, è stato evidenziato un aumento dell’attività oppioide nel LCR e una riduzione dei livelli liquorali di beta-endorfina che ritornano alla normalità con il ripristino di un normale comportamento alimentare (36) (37). Tuttavia l’aumento dei livelli plasmatici di beta-endorfina potrebbe correlare non tanto con la perdita di peso quanto con la sintomatologia depressiva (38). Un recente studio ha osservato, in donne affette da Anoressia Nervosa rispetto a soggetti di controllo, una significativa riduzione dei livelli plasmatici di beta-endorfina, i quali sarebbero invece aumentati in donne obese (39).

Sono stati presentati vari modelli per spiegare le affinità e le differenze tra i disturbi compresi nello Spettro OC ed il DOC, compresa la possibilità che tali condizioni varino lungo una singola dimensione che va dalla "compulsione" alla "impulsività".

Secondo tale modello, ad un estremo di tale dimensione si posizionerebbero i disturbi puramente compulsivi, caratterizzati dall’adozione di comportamenti che "evitano il danno" (aumento del risk assessment), dalla intrusione ed insensatezza dei comportamenti, dalla resistenza agli stessi e dall’assenza di piacere nel momento in cui tali comportamenti sono adottati. L’altro estremo sarebbe rappresentato da disturbi puramente impulsivi, caratterizzati quindi da comportamenti "nocivi", ma eccitanti, da scarsa consapevolezza delle conseguenze degli stessi (diminuzione del risk assessment), e da presenza di piacere nel momento in cui sono adottati.

Per quanto riguarda i disturbi sottesi dalla sola impulsività, il naloxone a dosi maggiori di 50 mg/die è risultato efficace in pazienti con gioco d’azzardo patologico: l’azione si esplica sui sintomi correlati all’impulso e sui conseguenti comportamenti (40), così come il naltrexone ha avuto successo in un paziente con tricotillomania (41); inoltre gli antagonisti dei recettori degli oppioidi, in associazione a stabilizzanti del tono dell’umore, Topiramato, SSRI e altri antidepressivi potrebbero essere utili nel trattamento della Cleptomania (42).

Nell’ambito della Bulimia Nervosa, disturbo ascrivibile ad un discontrollo degli impulsi, si ritrovano studi che hanno portato a risultati contrastanti, anche se alterazioni a carico della beta-endorfina, e dei neuropeptidi in genere, sembrano comunque coinvolte (43). Brewerton et al. (44) hanno evidenziato bassi livelli di beta-endorfina liquorale nelle bulimiche di peso normale che correlano in modo inversamente proporzionale al momento in cui una sintomatologia depressiva concomitante va incontro a remissione. Waller et al. (45) hanno osservato una riduzione dei livelli plasmatici di beta endorfina che correla con la gravità del disturbo alimentare, ma non con la sintomatologia depressiva, mentre per Fullerton (46) gli stessi livelli aumentano nelle pazienti bulimiche rispetto ai controlli. Attualmente non è chiaro se le alterazioni del sistema degli oppioidi endogeni riscontrate nelle pazienti bulimiche sono conseguenza delle abbuffate, delle condotte di eliminazione o del digiuno, oppure una caratteristica che può predisporre alla bulimia stessa. In effetti Fullerton (47) ha sottolineato che pazienti che non hanno messo in atto condotte di eliminazione un mese prima dello studio presentano normali livelli plasmatici di beta-endorfina. Secondo Mitchell et al. (48) la somministrazione di naloxone riduce l’entità delle abbuffate; tale affermazione viene però smentita da altri studi successivi dello stesso autore (49).

D’altra parte il craving per i carboidrati, che può essere considerato una forma particolare di abuso di sostanze, è spesso in comorbidità con l’abuso delle sostanze stesse, compreso l’alcool, e con sintomi OC per i quali potrebbe giocare un ruolo importante proprio il sistema degli oppioidi a livello della corteccia orbito-frontale, coinvolta nella patologia OC e nell’abuso di sostanze, meno chiaramente nel craving per i carboidrati, nonostante sia significativa la comorbidità fra sintomi OC e disturbi della condotta alimentare (34). Tra l’altro, è stata riscontrata una correlazione inversa tra il craving per l’alcool dopo due settimane dall’insorgenza dell’astinenza e i livelli di beta-endorfina, con una costante proporzionalità inversa tra tali livelli e la sintomatologia ansiosa (50).

Le importanti correlazioni fra abuso di sostanze, sintomatologia OC e sistema oppioide è confermata anche da studi riguardanti la presenza di familiarità positiva per abuso di alcool: la sintomatologia ossessiva, infatti, sembrerebbe correlata ad una aumentata sensitività al naloxone nei soggetti con familiarità positiva per alcolismo e, proprio in questi soggetti, il rischio di sviluppare abuso di alcool potrebbe essere determinata da questa alterata attività oppioide (51).

Oppioidi e altre condizioni correlabili al DOC

Sono noti i rapporti tra oppioidi e sistema immunitario, che fornirebbero supporto, tra l’altro, alla genesi psicosomatica di alcune patologie: eventi di vita a carattere stressante determinerebbero modificazioni a livello oppioide e questi ultimi, a loro volta, indurrebbero una disfunzione a livello immunitario che, attraverso la riduzione dei meccanismi di difesa, favorirebbe l’insorgenza e il mantenimento di malattie somatiche.

Alcune recenti indagini suggeriscono l’esistenza di correlazioni tra DOC e sistema immunitario. Ad es. meccanismi autoimmuni sono stati chiamati in causa nel DOC ad esordio infantile, sulla base di un parallelismo con la Corea di Sydenham; un autoanticorpo (D8/D17), presente in quasi tutti i pazienti con febbre reumatica, è stato trovato anche in bambini affetti da DOC, GDT e tic cronici (52).

Anche pazienti adulti con un DOC mostrano un aumento di CD8 (linfociti T suppressor) nonché una diminuzione dei CD4 (linfociti T helper) rispetto ad un gruppo di controlli sani; tale riscontro in pazienti con DOC è suggestivo di uno sbilanciamento immunologico che potrebbe essere correlato allo stress (iperattività del sistema noradrenergico e dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene) (53).

In pazienti autistici i livelli di beta-endorfina plasmatica sono risultati inversamente proporzionali ai cambiamenti nell’attività delle cellule immunitarie con aumento delle cellule T helper ed una riduzione di quelle T suppressor risultanti quindi in una normalizzazione del rapporto CD4/CD8 (29). Una normalizzazione del rapporto CD4/CD8 è stata altresì riscontrata in una casistica, seppur limitata, di pazienti autistici, dopo terapia con naltrexone (54).

I pazienti con DOC, a differenza di quelli affetti da altre patologie psichiatriche, si contraddistinguono per la ridotta risposta placebo (55). La risposta placebo, ancorché di solito, sulla base di una artificiale distinzione tra mente e corpo, si ritenga che sia l’effetto di meccanismi psicologici legati alla suggestione, riconosce probabilmente un meccanismo biologico, verosimilmente centrato sul rilascio di oppioidi endogeni, così come è dimostrato dal blocco degli effetti analgesici del placebo da parte del pretrattamento con antagonisti degli oppioidi (56). La mancanza di risposta placebo nei pazienti con DOC, così come la loro scarsa sensibilità alla rassicurazione, potrebbe essere imputabile ad una "rigidità" del sistema oppioide che non riuscirebbe a modulare la risposta a situazioni che dovrebbero modificarne il tono dando origine alle corrispondenti sensazioni soggettive.

Evidenze sperimentali del coinvolgimento oppioide nel DOC

I dati sopra esposti, pur nei limiti riconoscibili ai trasferimenti di conoscenze o di ipotesi da situazioni con documentata implicazione oppioide al DOC sulla base di considerazioni puramente analogiche, danno giustificazione della formulazione di una ipotesi di coinvolgimento oppioide nel DOC. In senso generale il coinvolgimento del sistema oppioide nel DOC viene suggerito da una serie di funzioni e di comportamenti correlabili con la sintomatologia ossessivo-compulsiva, nei quali il ruolo oppioide è stato sufficientemente documentato: l’acquisizione, l’immagazzinamento e il recupero delle tracce mnestiche, così problematici per il paziente con DOC; il comportamento di pulizia dell’animale che ricalca la ritualità dei fenomeni compulsivi; il comportamento materno dell’animale che, dopo il parto, incrementa la valutazione dei rischi attivando un ipercontrollo che evoca l’ossessivo checker; i comportamenti aggressivi e sessuali, che sono così ricorrenti nelle immagini intrusive dei pazienti con DOC; i modelli fissi di azione e i comportamenti stereotipati degli animali che richiamano suggestivamente la ritualità ossessivo-compulsiva (57).

Ma quali sono le evidenze sperimentali derivate da indagini specificatamente eseguite in pazienti con DOC, vuoi a livello di esplorazione diretta del sistema oppioide, vuoi rivolti a valutare gli effetti della somministrazione di agonisti o antagonisti?

Suggestivi risultano i dati di studi condotti in ottica etologica del DOC. Da questo punto di vista i sistemi degli oppioidi endogeni, della serotonina e della dopamina sono stati testati con un agente selettivo per ognuno di tali sistemi in cavalli "weaver", valutandone gli effetti sulle "oscillazioni della testa" di questi animali considerate un equivalente delle compulsioni, ed è stata riscontrata una diminuzione maggiore del 95% dopo somministrazione di un inibitore del reuptake della serotonina, del 40% con un neurolettico e del 30% con un antagonista oppioide (OA) (58).

Nell’uomo i livelli di beta-endorfine plasmatici sono risultati significativamente più bassi nel DOC rispetto ai controlli in uno studio (59), mentre in un altro studio i livelli della Dinorfina A non sono risultati significativamente correlati al DOC (52).

Più ricchi di informazioni sono i dati ricavati dalla valutazione degli effetti della somministrazione di antagonisti e agonisti oppioidi nei pazienti affetti da DOC, quand’anche numericamente assai scarsi e spesso limitati a case reports.

In uno studio su pazienti con Bulimia, Alcolismo, disturbo di personalità Borderline, comportamenti auto-aggressivi, abuso di sostanze, DOC, ritardo mentale con autoaggressività, è stato utilizzato il naltrexone ottenendo risultati controversi. Il naltrexone, in pazienti con storia di alcolismo, sembra ridurre soprattutto il craving per l’alcool, probabilmente con un’azione a livello del SNC che potrebbe essere correlata all’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (60). In tre case reports, rispettivamente caratterizzati da gioco d’azzardo patologico associato a comprare compulsivo, bulimia associata a comprare compulsivo, rituali di lavaggio e ossessioni di accumulo, con naltrexone alla dose di 100-200 mg/die, si è osservata una risposta positiva in accordo all’azione dose dipendente di antagonisti 5HT3 e oppioide a livello mesolimbico. Il comportamento di accumulo (simile al gioco di azzardo patologico, al comprare compulsivo e al rubare compulsivo) è mediato dal circuito suddetto, non dal circuito "DOC". L’accumulo dovuto al comprare compulsivo risponde diversamente dall’accumulo dovuto alla paura di buttare via le cose, altresì mediati da circuiti diversi. Quando tra i sintomi è presente la spinta, il desiderio, associato ad uno stimolo a rinforzo positivo, è più facile che il naltrexone funzioni, probabilmente attraverso la diminuzione della sensazione di piacere.

In uno studio su 13 pazienti con DOC il naloxone, alla dose di 175 micro grammi/die e.v., non induceva miglioramento di pensieri ossessivi e rituali compulsivi, ma in 3 pazienti determinava una esacerbazione dei sintomi ossessivi (61).

In uno dei due pazienti con DOC riportati da Insel et al. (62), un uomo di 57 anni con dubbio patologico e "checker" fin dall’età di 18 anni, 60 minuti dopo la somministrazione di naloxone per via endovenosa alla dose di 3 mg/kg/die aumentavano i rituali di controllo ed il paziente diveniva completamente incapace di "raggiungere la certezza" riguardo alla posizione che gli oggetti assumevano nella camera e aveva difficoltà nel completare i compiti che gli venivano affidati. Questa esacerbazione dei sintomi si manteneva per 24 ore.

Nel secondo paziente riportato da Insel (62), un uomo di 32 anni con 13 anni di storia di dubbio patologico senza rituali compulsivi, già dopo 15 minuti dalla somministrazione del naloxone si osservava un acuto peggioramento dei dubbi patologici; 60 minuti dopo il tempo impiegato per le sue ruminazioni era del 70% mentre prima della somministrazione del naloxone era del 20%. Anche in questo caso la sintomatologia "di acuzie" continuava per 24 ore.

Per quanto riguarda gli agonisti degli oppioidi ci potrebbe essere una interazione, nel senso di un potenziamento, tra antidepressivi serotoninergici e tramadolo, analgesico che si lega ai recettori degli oppioidi ed inibisce il reuptake di NA e 5HT: infatti in un paziente già in trattamento con fluoxetina 20-40 mg/die a cui è stato aggiunto tramadolo è stata ottenuta una rapida remissione dei sintomi ossessivi (63).

Anche Goldsmith et al. (64) hanno osservato l’efficacia degli oppiacei nel trattamento dei DOC refrattari al trattamento e sia Warneke (65) che Shapira et al. (66) hanno confermato tali risultati.

Altri studi hanno constatato una rapida remissione della sintomatologia dopo terapia con tramadolo in pazienti con DOC non trattati o non responsivi a specifiche terapie anti ossessive.

Gli Autori descrivono il caso di una donna di 27 anni con 10 anni di storia di ossessioni di contaminazione e ablutomania che, alcune ore dopo aver assunto una dose dell’oppiaceo oxicodone a causa di un dolore per una patologia anale occorsa durante il parto, osservò un peggioramento drastico delle ossessioni, soprattutto quelle di pulizia nei confronti del figlio e di se stessa; all’osservazione il punteggio alla YBOCS era di 26. In seguito a questa osservazione venne somministrato tramadolo alla dose di 50 mg 2 volte al giorno. Entro 24 ore dalla assunzione le sue ossessioni e le sue compulsioni diminuirono significativamente ed una settimana dopo il punteggio alla YBOCS era sceso a 19. Venne poi aggiunta fluoxetina alla dose prima di 20 mg/die e poi di 40 mg/die. Durante il primo mese di trattamento fu necessario aumentare la dose di tramadolo fino a 350 mg/die perché era insorta tolleranza agli effetti antiossessivi. Sei settimane dopo l’inizio dell’assunzione di entrambi i farmaci la paziente tuttavia non aveva più bisogno del tramadolo ed il punteggio all’YBOCS era sceso a 10. Dato il basso potenziale di abuso, la bassa dipendenza fisica, la bassa dipendenza fisica e la scarsa tolleranza, il tramadolo potrebbe essere impiegato all’inizio del trattamento poiché potrebbe indurre una più rapida remissione dei sintomi durante il trattamento combinato con SSRI.

Ipotesi interpretative

Se il meccanismo con cui gli oppioidi endogeni possano essere implicati nei disturbi da discontrollo degli impulsi è verosimilmente riconducibile al ruolo che essi hanno nel raggiungimento del piacere, diversi sono gli ipotetici meccanismi con cui gli oppioidi potrebbero svolgere un ruolo nel determinismo della sintomatologia ossessivo-compulsiva.

Un primo meccanismo potrebbe essere legato alla azione degli oppioidi nei processi mnestici.

Il coinvolgimento del sistema oppioide nei processi di apprendimento e di acquisizione dei ricordi è ormai sufficientemente documentato (67) e confermato dal miglioramento delle capacità di apprendimento e di quelle mnesiche indotta dagli antagonisti degli oppioidi (68). La somministrazione di oppiacei nel ratto determina un indebolimento della working memory (legata prevalentemente alla corteccia prefrontale e all’ippocampo), che è antagonizzato dal pre-trattamento con naloxone (69). Nel ratto i livelli di dinorfina sono risultati significativamente più elevati nei soggetti di età avanzata i quali dimostrano maggiori deficit nella performance di memoria spaziale rispetto a quelli di giovane o di media età (70). Di particolare rilievo è il ruolo dell’amigdala nella quale si realizzerebbe la interazione tra sistema noradrenergico, colinergico, oppioide e gabaergico nella modulazione della memoria (68), poiché l’iniezione di agonisti adrenergici, antagonisti degli oppioidi e del GABA all’interno di questa struttura determina un aumento del processo di "immagazzinamento". Gli oppioidi sarebbero comunque più implicati nei processi della memoria dichiarativa che non di quella procedurale (71) (72). D’altra parte una serie di studi di ordine neuropsicologico mostrano come, nei pazienti con DOC, i processi mnestici in cui gli oppioidi sono coinvolti risultano disturbati.

In un recente lavoro si è ipotizzato una disregolazione tra procedure automatiche (memoria implicita, procedurale) e controllo cosciente (aspetti frontali della memoria) conseguente ad una ipertrofia disfunzionale dei processi logici di controllo (73).

Correlati ai processi mnestici sono anche i vari tipi di condizionamento, da quello classico a quello operante il cui modello, applicato al DOC, contribuirebbe a spiegare la genesi ed il mantenimento della sintomatologia ossessiva: l’ansia sarebbe condizionata inizialmente da stimoli specifici; i comportamenti di evitamento e ritualistici (condizionamento operante) servirebbero a ridurre l’ansia stessa e sarebbero rinforzati per la loro capacità di allentare il disagio. Gli oppioidi endogeni sarebbero coinvolti nei processi di estinzione del condizionamento; ad esempio l’esposizione in vivo, tecnica comportamentale impiegata con successo nella terapia di fobie specifiche, svolgerebbe la sua funzione decondizionante poiché provocherebbe il rilascio di endorfine (74). A conferma di questo dato il naltrexone ad alte e a basse dosi è significativamente correlato in modo dose-dipendente ad una ricaduta del comportamento evitante di pazienti con fobia dei ragni (75), mentre un aumento dei livelli plasmatici di beta-endorfine è stato riscontrato in soggetti ansiosi con una inibizione del comportamento (76).

Un deficit del meccanismo di estinzione del condizionamento potrebbe essere ipotizzato anche nel DOC ove si nota frequentemente l’attivazione di tematiche e comportamenti ossessivo-compulsivi al primo contatto con uno stimolo che, da quel momento, è in grado di scatenare il fenomeno ossessivo come se si fosse stabilito un legame associativo immediato e, nello stesso tempo, non soggetto ad estinzione.

Più suggestiva appare l’ipotesi che lega il ruolo degli oppioidi nel DOC alla loro funzione nel sistema della ricompensa e della gratificazione.

È noto come il sistema oppioide sia essenziale nel modulare la percezione del piacere e, più correlabile alle problematiche del paziente con DOC, il meccanismo della gratificazione e del raggiungimento della soddisfazione.

Gli ossessivi sembrano non essere in grado di "registrare la ricompensa" (62), non tanto quella che segue ad una conquista o ad una impresa compiuta con successo, quanto quella, più banale, che accompagna una qualsiasi azione o pensiero compiuti, portati a termine. Normalmente, alla fine di una azione si prova un senso, più o meno vago, di soddisfazione, il quale segnala che l’azione è compiuta, che il suo risultato è soddisfacente, che la sequenza comportamentale può dirsi conclusa. Questo senso di soddisfazione è probabilmente quello che sottende un’altra sensazione fondamentale, quanto non sempre razionalizzabile: il senso di certezza, la convinzione di aver fatto e di aver fatto al meglio.

Il "self-doubt", elemento psicopatologico essenziale che potrebbe essere considerato il cardine di tutta la complessa e variegata struttura ossessivo-compulsiva, potrebbe essere spiegato come un difetto dei meccanismi neuronali coinvolti nel "finire i pensieri" e nel "risolvere l’indecisione" (57). Il problema quindi riguarda non tanto il "ricordare" di aver compiuto o non compiuto una azione, ma la sicurezza di tale ricordo. La persona normale ha una serie di certezze preriflessive, fra le quali anche quelle che riguardano la rievocazione: il ricordo può essere più o meno nitido, ma comunque la certezza di esso, specialmente se riguarda una azione compiuta dal soggetto, è proporzionale al grado di nitidezza della rievocazione. Nell’ossessivo esisterebbe una dissociazione fra qualità del ricordo, perfettamente integro, e senso di certezza, inesistente. Il senso di certezza di un ricordo potrebbe derivare dall’aver sperimentato o meno il senso di compiutezza e di certezza al termine dell’azione. Si ricorderà come Janet (77) aveva posto il senso di incompiutezza come uno dei punti essenziali della psicopatologia ossessivo-compulsiva e come avesse denominato "estasi sublime" la rarissima evenienza in cui l’ossessivo, finalmente, raggiunge la sensazione di aver finito veramente una sequenza. L’incompiutezza è l’aspetto nucleare della dimensione del "just-right", individuata da Rasmussen, insieme al "risk assessment" e al "pathological doubt", come una delle strutture portanti della fenomenica ossessiva-compulsiva. Sarebbe in ossequio al "just-right" che l’ossessivo continua a compiere ritualisticamente una azione nell’attesa di averla portata a termine "nella maniera proprio giusta".

Certamente gli ossessivi con la constatazione della fine hanno dei problemi: vedi la non accettazione della morte, del decadimento, del cambiamento in generale ogni volta che una cosa o uno stato finisce o minaccia di finire per dar luogo ad un altro, l’ossessivo entra in crisi. Evidentemente il concetto di fine non appartiene agli ossessivi e li sconcerta, perché non ne hanno esperienza.

Ad esempio il problema del "checker" potrebbe essere sintetizzato in una alterazione dei meccanismi che segnalano l’avvenuto espletamento o completamento di un compito, così come quello dello "washer", che non riesce a sapere quando la sequenza dei lavaggi può essere considerata finita avendo essa raggiunto lo scopo ovvero avendo essa suscitato il senso di compiutezza, o dell’ossessivo che reitera all’infinito l’estenuante sequenza di ordine e pulizia. Che un tale tipo di ossessivo abbia dei problemi con la consapevolezza di aver terminato una sequenza comportamentale è testimoniato dal fatto che i pazienti con DOC sono costretti a porsi loro stessi dei limiti, come ad esempio prefissare il numero di volte che una serie di azioni deve essere compiuta, sostituendo così ciò che dovrebbe essere attinto da una sensazione emotiva con un termine prefissato in maniera scaramantica ed arbitraria.

In questo senso il sistema oppioide, così come è essenziale nei meccanismi di ricompensa e gratificazione, attraverso una azione di modulazione su altri sistemi neurotrasmettitoriali, dovrebbe sottendere l’acquisizione del senso di certezza e di completezza dei propri pensieri e delle proprie azioni che si traduce, nella sensazione di "va bene così", "basta così", così è "just-right", così è "neat", (termine inglese che condensa in una unica parola i significati di pulito, liscio, ordinato, netto).

Questo senso di certezza e di completezza è ben diverso dalla consapevolezza razionale, basata sul ragionamento che fa ritenere un nostro comportamento giusto o sbagliato, completo o incompleto, accettabile o inaccettabile. Quest’ultima è fondata su un processo che è assai simile a quello che adoperiamo nel valutare e giudicare la condotta altrui, dove il giudizio deriva da una serie di considerazioni svolte a livello razionale, le quali comunque non danno, se non nel delirante, una certezza. Non è certo di questa certezza razionale che l’ossessivo è carente: egli "sa" bene di aver fatto o non fatto una certa azione, e di averla fatta sufficientemente bene, ma non lo "sente".

È a livello "emotivo" che si sviluppa l’altro senso di certezza e di completezza assai più rassicurante del primo; un senso quindi né razionale né esperienziale, che potremmo chiamare senso di certezza-sicurezza "emotiva", il quale ha la finalità, attraverso la sensazione di gratificazione che l’accompagna, di porre fine alle sequenze comportamentali e nello stesso tempo arginare i sensi ed i dubbi di colpa, che, nell’ossessivo invece, permangono a sottendere gran parte del suo vissuto.

Conclusioni

È difficile ipotizzare in quale senso si esplichi questa presunta disfunzione oppioide, cioè se in quello di una iperfunzione o di una ipofunzione. Sarebbe più esplicativo della struttura psicopatologica dell’ossessivo pensare, invece che ad una iper o ipofunzione, alla "rigidità" di un sistema, come quello oppioide, che forse più di altri dovrebbe sempre essere estremamente elastico, tanto da rispondere alle miriadi di stimoli interni ed esterni che necessitano di una risonanza emotiva iperattivandosi o ipoattivandosi e determinando così corrispondenti stati, vissuti positivamente o negativamente. Una rigidità del sistema si tradurrebbe in una carenza della funzione modulatoria, non verificandosi più quelle variazioni di stato, consequenziali alle esperienze, che, attraverso il passaggio da uno stato antecedente ad uno susseguente diverso, forse contropolare, ci danno le sensazioni di dispiacere/piacere, inizio/fine, completo/incompleto.

La carenza di sensazioni di sicurezza-certezza "emotiva", che scaturirebbe dalla disfunzione oppioide, porterebbe come conseguenza la ricerca vicariante di certezze-sicurezze acquisite invece che sul piano emotivo su quello razionale (ragionamenti, rimuginamenti, rassicurazioni etc.) e su quello esperienziale (controlli, rituali etc.). Questa ricerca, svolgendosi su piani diversi da quello emotivo, risulta vana e inefficace e diventa inesorabilmente ripetitiva, reiterando la ricerca di certezze che riescano ad inscriversi là dove sono carenti, cioè a livello emotivo. Sarebbe attraverso lo stesso meccanismo carenziale che l’ossessivo rimarrebbe sempre nella colpa, la colpa della possibile inadempienza, non raggiungendo mai il senso della soddisfazione, di aver completato qualche cosa, di aver fatto abbastanza. Perennemente in dubbio, l’ossessivo oscilla tra il timore di aver fatto qualche cosa di male o di averla fatta in maniera scorretta o, diremmo, "incompleta", e la paura di poter commettere ciò che è potenzialmente possibile, ma tanto poco probabile da farlo considerare impossibile ai più.

La disfunzione oppioide, intesa nel senso suddetto, giustificherebbe anche un’altra caratteristica dell’ossessivo invero poco descritta e studiata: la rigidità emozionale. È interessante sottolineare come tale caratteristica è assolutamente estranea ai classici sintomi ossessivo-compulsivi, come se rappresentasse un’altra dimensione, sebbene appaia perfettamente consona alla ipotetica disfunzione oppioide. La rigidità emozionale, che ben correla con altri tipi di rigidità, come ad esempio quella sul piano etico-morale di alcuni ossessivi di asse II o quella di ordine e scrupolosità nell’ossessivo in fase acuta, sfugge all’osservazione, mascherata come è da fenomeni psicopatologici ben più vistosi come le ossessioni e le compulsioni. È più agevole indagarla attraverso una esplorazione specifica oppure in fase di remissione, tenendo comunque conto che tale rigidità emozionale non è oggetto spontaneo di introspezione da parte del paziente.

Una rigidità emozionale, ipoteticamente sostenuta da una disfunzione oppioide, che comporta una carenza di moti d’animo sia nel senso di reazioni emotive a seguito di eventi esterni, sia, ancor più grave, della percezione di sé stesso e dei propri processi psichici.